Pembrolizumab i pralatreksat w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem obwodowych komórek T

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana chęć i zdolność do podpisania świadomej zgody uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie chłoniaka z dojrzałych obwodowych komórek T lub chłoniaka z komórek NK zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), z oceną hematopatologiczną w placówce uczestniczącej. Kwalifikujące się histologie to:

  • Chłoniak z obwodowych komórek T, nie określony inaczej
  • Anaplastyczny chłoniak z dużych komórek, ALK-ujemny
  • Anaplastyczny chłoniak z dużych komórek, ALK-dodatni
  • Chłoniak z angioimmunoblastycznych komórek T
  • Węzłowy chłoniak z obwodowych komórek T z fenotypem TFH
  • Chłoniak grudkowy T-komórkowy
  • Indolentne zaburzenie limfoproliferacyjne komórek T przewodu żołądkowo-jelitowego (GI).
  • Pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T
  • Chłoniak z komórek T związany z enteropatią
  • Monomorficzny epiteliotropowy chłoniak jelitowy z komórek T
  • Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy
  • Chłoniak T-komórkowy podobny do podskórnego zapalenia tkanki podskórnej
  • Przekształcone ziarniniaki grzybicze

• Pacjenci musieli nie przyjąć co najmniej jednego wcześniejszego schematu, w tym:

  • Nawrót choroby po udokumentowanej całkowitej odpowiedzi (CR).
  • Progresja choroby po częściowej odpowiedzi (PR) na wcześniejszy schemat leczenia.

  • Częściowa odpowiedź, choroba stabilna (SD) lub choroba postępująca (PD) po zakończeniu wcześniejszego schematu leczenia. Jeśli pacjent ma PR w stosunku do wcześniejszego schematu bez PD, musi istnieć potwierdzona biopsją** choroba resztkowa, którą można zmierzyć

    • Główny badacz (PI) może zezwolić na wyjątek, jeśli biopsja nie jest wykonalna i/lub bezpieczna
• U pacjenta musi występować mierzalna choroba za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), z co najmniej jednym ogniskiem chorobowym >= 1,5 cm w najdłuższym wymiarze.
• Bądź chętny do dostarczenia tkanki ze świeżej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej przed rozpoczęciem badanej terapii lub z archiwalnej tkanki z biopsji wykonanej po ostatniej terapii ogólnoustrojowej. Wyjątek może być przyznany przez PI, jeśli biopsja nie jest wykonalna i/lub bezpieczna
• Pacjenci muszą otrzymać jedną dawkę witaminy B12 (1 mg domięśniowo [im.]) w ciągu 10 tygodni przed pierwszą dawką pralatreksatu i muszą rozpocząć suplementację kwasu foliowego (1 mg doustnie, raz dziennie) w ciągu 10 dni od pierwszej dawki pralatreksatu . Uwaga: Jeśli kwas foliowy nie został rozpoczęty, ale poziomy kwasu metylomalonowego (MMA) i homocysteiny (HCY) zostały sprawdzone i podczas badania przesiewowego są w normie, badacz może podjąć decyzję o natychmiastowym rozpoczęciu badanej terapii. Suplementacja witaminy B12 i kwasu foliowego jest standardem postępowania w terapii pralatreksatem.

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3. W części badania fazy 2 ANC < 1000/mm^3, ale >= 500/mm^3 jest dopuszczalne, jeśli u pacjentów wykazano zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka (w ciągu 14 dni przed 1. dniem leczenia zgodnego z protokołem).

  • Uwaga: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 7 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby.

• Płytki >= 75 000/mm^3. W fazie 2 badania liczba płytek krwi < 75 000/mm^3, ale >= 25 000/mm^3 jest dopuszczalna, jeśli u pacjentów wykazano zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu leczenia)

  • Uwaga: Transfuzje płytek krwi są niedozwolone w ciągu 7 dni od oceny liczby płytek krwi, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby.
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 3 x GGN dla choroby Gilberta. Bilirubina bezpośrednia =< GGN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem terapii według protokołu).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii). Jeśli klirens kreatyniny (CrCl) wynosi >= 60 ml/min, mierzony podczas 24-godzinnej zbiórki moczu, będzie to dopuszczalne.

• Jeśli nie przyjmuje się leków przeciwzakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem terapii według protokołu).

  • W przypadku leczenia przeciwkrzepliwego: PT musi mieścić się w terapeutycznym zakresie zamierzonego stosowania antykoagulantów.

• W przypadku nieotrzymywania leków przeciwzakrzepowych: Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
• Kobieta w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

• Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP): Stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji (metodę hormonalną lub barierową) lub zachować sterylność chirurgiczną lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez 120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu. WOCBP zdefiniowane jako nie wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez ponad 1 rok.

  • Mężczyźni: Należy stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji (metoda barierowa) lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w przypadku pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce pembrolizumabu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z białaczką/chłoniakiem z komórek T dorosłych
• Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat.
• Przebyty autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 60 dni.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 bez dowodów na obiektywną odpowiedź.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie pralatreksatem bez dowodów na obiektywną odpowiedź.
• Czynnik badany lub przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 21 dni przed 1. dniem terapii lub który nie wyzdrowiał (tj. =
• Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia drobnocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem terapii lub osoba, która nie wyzdrowiała (tj. =< 1 lub na początku badania) od zdarzeń niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. * Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek i mogą kwalifikować się do badania.
• Biologiczna terapia przeciwnowotworowa lub poważna operacja w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki leku próbnego. Jeśli pacjenci przeszli poważną operację ponad 21 dni temu, musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.
• Ogólnoustrojowa terapia sterydowa lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Rozpoznanie niedoboru odporności.
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association (NYHA).
• Znana ciężka reakcja nadwrażliwości na pembrolizumab, pralatreksat, leukoworynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (dozwolone są terapie zastępcze niedoborów hormonalnych). Niedokrwistość hemolityczna związana z chłoniakiem nie wyklucza pacjenta z badania.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV RNA] [jakościowo]).
• Historia zakażenia gruźlicą (TB) (Bacillus tuberculosis).
• Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym miąższowe i/lub chłoniakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniejszym zajęciem OUN przez chłoniaka muszą mieć wykonane podstawowe badanie rezonansu magnetycznego (MRI) i nakłucie lędźwiowe podczas badania przesiewowego, które nie wykaże aktywnego chłoniaka w OUN.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Aktywna, niekontrolowana infekcja wymaga leczenia systemowego.
• Kobieta: w ciąży lub karmiąca piersią.
• Spodziewanie się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie.
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego.
• Uczestnicy z perspektywy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką).