Pembrolizumab et Pralatrexate dans le traitement des patients atteints de lymphomes T périphériques récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Volonté et capacité documentées de signer un consentement éclairé du participant et/ou du représentant légalement autorisé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome T périphérique mature ou de lymphome à cellules tueuses naturelles (NK) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), avec examen hématopathologique dans l'établissement participant. Les histologies éligibles sont :

  • Lymphome T périphérique, non spécifié ailleurs
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK-négatif
  • Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK-positif
  • Lymphome T angio-immunoblastique
  • Lymphome T périphérique nodal avec phénotype TFH
  • Lymphome folliculaire à cellules T
  • Trouble lymphoprolifératif indolent à cellules T du tractus gastro-intestinal (GI)
  • Lymphome extranodal à cellules NK/T
  • Lymphome T associé à une entéropathie
  • Lymphome T intestinal épithéliotrope monomorphe
  • Lymphome T hépatosplénique
  • Lymphome T sous-cutané de type panniculite
  • Mycosis fongoïde transformé

• Les patients doivent avoir échoué à au moins un traitement antérieur, y compris :

  • Récidive de la maladie après une réponse complète (RC) documentée.
  • Progression de la maladie après une réponse partielle (RP) au traitement antérieur.

  • Réponse partielle, maladie stable (SD) ou maladie évolutive (MP) à la fin du schéma thérapeutique antérieur. Si un patient a une RP par rapport à un régime antérieur sans PD, il doit y avoir une maladie résiduelle prouvée par biopsie** qui est mesurable

    • Une exception peut être accordée par le chercheur principal (PI) si une biopsie n'est pas faisable et/ou sans danger
• Le patient doit avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou tomographie par émission de positrons (TEP), avec un ou plusieurs sites de maladie> = 1,5 cm dans la dimension la plus longue.
• Être disposé à fournir des tissus provenant d'un noyau frais ou d'une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale avant de commencer le traitement à l'étude ou à partir de tissus d'archives d'une biopsie réalisée après le traitement systémique le plus récent. Une exception peut être accordée par le PI si une biopsie n'est pas faisable et/ou sans danger
• Les patients doivent avoir reçu une dose de vitamine B12 (1 mg par voie intramusculaire [IM]) dans les 10 semaines précédant la première dose de pralatrexate et doivent avoir commencé une supplémentation en acide folique (1 mg par voie orale, une fois par jour) dans les 10 jours suivant la première dose de pralatrexate . Remarque : Si l'acide folique n'a pas été démarré mais que les taux d'acide méthylmalonique (MMA) et d'homocystéine (HCY) ont été vérifiés et se situent dans la plage normale lors de la sélection, l'investigateur peut décider de commencer immédiatement le traitement de l'étude. La supplémentation en vitamine B12 et en acide folique est la norme de soins pour le traitement par le pralatrexate.

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 000/mm^3. Dans la phase 2 de l'étude, un ANC < 1000/mm^3 mais >= 500/mm^3 est admissible si les patients ont démontré une atteinte de la moelle osseuse par un lymphome (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement).

  • Remarque : Le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 7 jours suivant l'évaluation prénatale, sauf si la cytopénie est secondaire à l'implication de la maladie.

• Plaquettes >= 75 000/mm^3. Dans la phase 2 de l'étude, les plaquettes < 75 000/mm^3 mais >= 25 000/mm^3 sont autorisées si les patients ont démontré une atteinte de la moelle osseuse par un lymphome (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • Remarque : Les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 7 jours suivant l'évaluation des plaquettes, sauf si la cytopénie est secondaire à l'implication de la maladie.
• Bilirubine sérique totale =< 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ou =< 3X LSN pour la maladie de Gilbert. Bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement).
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Clairance de la créatinine >= 60 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement). Si la clairance de la créatinine (CrCl) est >= 60 ml/min, mesurée par une collecte d'urine de 24 heures, cela sera autorisé.

• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : rapport international normalisé (INR) OU taux de prothrombine (PT) = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement).

  • En cas de traitement anticoagulant : le TP doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

• Si vous ne recevez pas d'anticoagulants : temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • En cas de traitement anticoagulant : le TCA doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Femme en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

• Femme en âge de procréer (WOCBP): Utiliser deux méthodes de contraception efficaces (méthode hormonale ou barrière) ou être chirurgicalement stérile, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab. WOCBP défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement ou n'ayant pas eu de menstruations depuis > 1 an.

  • Homme : utiliser deux méthodes de contraception efficaces (méthode de barrière) ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle avec la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de pembrolizumab.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de leucémie/lymphome T de l'adulte
• Transplantation allogénique antérieure de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années.
• Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques autologues au cours des 60 derniers jours.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 sans avoir eu de preuve de réponse objective.
• Patients ayant reçu un traitement antérieur par le pralatrexate sans avoir présenté de preuve de réponse objective.
• Agent expérimental ou anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) dans les 21 jours précédant le jour 1 du traitement ou qui n'a pas récupéré (c.-à-d. =
• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 14 jours précédant le jour 1 du traitement ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire =< 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré. * Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< degré 2 sont une exception et peuvent être admissibles à l'étude.
• Traitement biologique antinéoplasique ou chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose du médicament d'essai. Si les sujets ont subi une intervention chirurgicale majeure il y a plus de 21 jours, ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A reçu le vaccin vivant dans les 30 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement.
• Thérapie stéroïdienne systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Diagnostic d'immunodéficience.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA).
• Réaction d'hypersensibilité sévère connue au pembrolizumab, au pralatrexate, à la leucovorine ou à l'un des excipients.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (les thérapies de substitution pour les déficits hormonaux sont autorisées). L'anémie hémolytique associée au lymphome n'exclut pas un patient de l'étude.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) réactif) ou hépatite C (par exemple, détection de l'acide ribonucléique [ARN du VHC] [qualitatif] du virus de l'hépatite C).
• Antécédents d'infection tuberculeuse (TB) (Bacillus tuberculosis).
• Atteinte active du système nerveux central (SNC) par le lymphome, y compris la méningite parenchymateuse et/ou lymphomateuse. Les sujets avec une atteinte antérieure du SNC par un lymphome doivent avoir une imagerie par résonance magnétique (IRM) de base et une ponction lombaire lors du dépistage qui ne démontrent aucun lymphome actif dans le SNC.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonite en cours.
• Une infection active et non contrôlée nécessite un traitement systémique.
• Femme : Enceinte ou allaitante.
• S'attendre à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A connu un trouble psychiatrique ou de toxicomanie qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique.
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique).