Neuromuskuläre Magnetstimulation bei ALS-Patienten (NMS-ALS)
Neuromuskuläre Magnetstimulation wirkt Muskelschwund bei ALS-Patienten entgegen
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund: Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine multifaktorielle und multisystemische Pathologie, die mit Motoneurondegeneration, Muskelatrophie und Lähmung assoziiert ist. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die frühesten präsymptomatischen funktionellen und pathologischen Veränderungen distal in den Axonen und an der neuromuskulären Synapse (NMJ) auftreten. Diese Veränderungen gehen voraus und können unabhängig von dem Verlust von Zellkörpern oder Veränderungen in anderen Zelltypen sein, die bereits mit dem ALS-Erkrankungsprozess in Verbindung stehen. In Übereinstimmung mit diesen Studien fanden wir heraus, dass die Acetylcholinrezeptoren (AChRs) in menschlichen ALS-Muskeln weniger empfindlich auf ACh reagieren als denervierte Nicht-ALS-Muskeln. Es wurde auch berichtet, dass die muskelspezifische Expression des Gens für mutierte Superoxiddismutase (SOD1) Muskelatrophie, signifikante Verringerung der Muskelkraft, mitochondriale Dysfunktion, Mikrogliose und neuronale Degeneration induziert, was darauf hindeutet, dass retrograde Signale von Muskel zu Nerv zu Synapsen und Axonen beitragen können Schaden. Dies deutet darauf hin, dass die Skelettmuskulatur ein wichtiges Ziel für therapeutische Interventionen ist. Das neuromuskuläre System kann entweder durch eine elektrische Stimulation (ES) oder durch zeitveränderliche elektromagnetische Felder künstlich stimuliert werden. Als alternative, nicht-invasive Stimulationstechnik wurde die neuromuskuläre Magnetstimulation (NMMS) vorgeschlagen.
Ziel: Ziel der Studie ist es zu überprüfen, ob die neuromuskuläre Magnetstimulation die Muskelfunktion bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) mit Beginn der Wirbelsäule verbessern kann. Wir werden untersuchen, ob die neuromuskuläre Magnetstimulation der Muskelatrophie entgegenwirken kann, indem sie die Modulation von Faktoren fördert, die mit dem Muskelkatabolismus verbunden sind, und/oder die Wirksamkeit von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren erhöht.
Methoden: Beim Baseline-Besuch werden ALS-Patienten in zwei Gruppen randomisiert, um zwei Wochen lang täglich eine echte neuromuskuläre Magnetstimulation in einem Arm und eine neuromuskuläre Schein-Magnetstimulation in dem anderen Arm zu erhalten. Alle Patienten werden einer Median-Nerv-Leitungsstudie und einer klinischen Untersuchung unterzogen, einschließlich eines Handgriff-Stärketests und einer Bewertung der Muskelkraft der oberen Gliedmaßen durch die Muskelskala des Medical Research Council. Am Ende der Stimulationsverfahren wird eine Nadelmuskelbiopsie bilateral vom Musculus flexor carpi radialis durchgeführt. Muskelproben werden verwendet, um histomorphometrische und molekulare Analysen und elektrophysiologische Aufzeichnungen von durch Acetylcholin hervorgerufenen Strömen durchzuführen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose einer wahrscheinlichen oder sicheren ALS mit spinalem Beginn
- rechtshändige Patienten
- ein bilaterales symmetrisches Muskeldefizit im M. flexor carpi radialis oder im M. flexor digitorum profundus (definiert durch einen MRC-Muskelskalenwert von 3-4/5)
Ausschlusskriterien:
- Vorgeschichte von Epilepsie oder starken Kopfschmerzen,
- Schwangerschaft oder Stillzeit
- Patienten mit implantiertem Herzschrittmacher, Neurostimulatoren, chirurgischen Clips oder medizinischen Pumpen
- Vorliegen einer anderen komorbiden Erkrankung, die die Möglichkeit des Abschlusses der Studie beeinträchtigt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Rechts-echte NMMS-Gruppe
Es erhält eine echte Stimulation (rNMMS) des rechten Arms und eine Scheinstimulation (sNMMS) des linken Arms
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Es handelt sich um eine nicht-invasive Stimulationstechnik, die keine hochintensiven elektrischen Hautfelder induziert und keine Nozizeptoren der Haut aktiviert, was zu einem schmerzfreien und besser verträglichen Verfahren führt.
rNMMS wird durch einen Hochfrequenz-Magnetstimulator verabreicht, der mit einer herkömmlichen kreisförmigen gekühlten Spule verbunden ist.
Der Magnetstimulator wird über den Beugemuskeln des Unterarms platziert.
rNMMS wird bei einer 5-Hz-Frequenz und mit einer 100 %-Stimulationsintensität von 100 % der maximalen Intensität in 140 Zügen mit 50 Stimuli abgegeben.
sNMMS wird mit einer Scheinspule geliefert, die ähnliche akustische Empfindungen und mechanische Hautwahrnehmungen erzeugt.
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Aktiver Komparator: Left-real NMMS-Gruppe
Es erhält eine rNMMS des linken Arms und eine sNMMS des rechten Arms
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Es handelt sich um eine nicht-invasive Stimulationstechnik, die keine hochintensiven elektrischen Hautfelder induziert und keine Nozizeptoren der Haut aktiviert, was zu einem schmerzfreien und besser verträglichen Verfahren führt.
rNMMS wird durch einen Hochfrequenz-Magnetstimulator verabreicht, der mit einer herkömmlichen kreisförmigen gekühlten Spule verbunden ist.
Der Magnetstimulator wird über den Beugemuskeln des Unterarms platziert.
rNMMS wird bei einer 5-Hz-Frequenz und mit einer 100 %-Stimulationsintensität von 100 % der maximalen Intensität in 140 Zügen mit 50 Stimuli abgegeben.
sNMMS wird mit einer Scheinspule geliefert, die ähnliche akustische Empfindungen und mechanische Hautwahrnehmungen erzeugt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung der Muskelkraft, gemessen mit der Muskelskala des Medical Research Council (MRC), vom Ausgangswert bis Woche 2.
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirksamkeit von NMMS zur Verbesserung der Muskelkraft bei ALS-Patienten, gemessen anhand des MRC-Scores (numerische Skala, Normalwert: 35 für obere Extremitäten, 40 für untere Extremitäten).
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Baseline bis Woche 2
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Veränderung der durch Handgriffdynamometrie gemessenen Muskelkraft vom Ausgangswert bis Woche 2
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirksamkeit von NMMS zur Verbesserung der Muskelkraft bei ALS-Patienten, gemessen durch Handgriffdynamometrie (numerische Skala, Normalwert: >35 für Frauen, >45 für Männer)
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Baseline bis Woche 2
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Veränderung der Amplitude des zusammengesetzten Muskelaktionspotentials (CMAP) vom Flexor carpi radialis gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 2
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirkung von NMMS auf den elektrophysiologischen Parameter (CMAP) zur Analyse der physiologischen Mechanismen der angewandten neurophysiologischen Technik (milliVolt, mV, Normalwert 10,2 mV).
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Baseline bis Woche 2
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Veränderung der Amplitude der ACh-evozierten Ströme (IACh) für Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren vom Ausgangswert bis Woche 2
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirkung von NMMS auf den nikotinischen Acetylcholinrezeptor bei Patienten mit ALS (nanoAmpere, nA)
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Baseline bis Woche 2
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Änderung der Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) und Myostatin vom Ausgangswert zu Woche 2
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirkung von NMMS auf die Anpassungsänderungen der Genexpression aufgrund von rNMMS, die Verschiebungen der Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Spiegel einer ausgewählten Gruppe von Genen, die am Muskelwachstum beteiligt sind, quantifiziert (numerischer Wert)
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Baseline bis Woche 2
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Änderung des Durchmessers der Muskelfasern vom Ausgangswert bis Woche 2
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirkung von NMMS auf die histomorphometrische Analyse in ALS-Muskelfasern (Mikrometer, μm).
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Baseline bis Woche 2
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Veränderung vom Ausgangswert zu Woche 2 auf den Ebenen von Muscle Atrophy F-box (MAFbx)/Atrogin-1 und Muscle Ring-Finger Protein 1 (MuRF-1)
Zeitfenster: Baseline bis Woche 2
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Bewertung der Wirkung von NMMS auf die Anpassungsänderungen der Genexpression aufgrund von rNMMS Quantifizierung von Verschiebungen der mRNA-Spiegel einer ausgewählten Gruppe von Genen, die an der Herunterregulierung von Atrophie-bezogenen Genen beteiligt sind (numerischer Wert)
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Baseline bis Woche 2
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Maurizio Inghilleri, Prof, Department of Human Neuroscience, Umberto I Hospital-University of Rome Sapienza
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Musaro A. Understanding ALS: new therapeutic approaches. FEBS J. 2013 Sep;280(17):4315-22. doi: 10.1111/febs.12087. Epub 2013 Jan 3.
- Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016 Nov 10;539(7628):197-206. doi: 10.1038/nature20413.
- Dadon-Nachum M, Melamed E, Offen D. The "dying-back" phenomenon of motor neurons in ALS. J Mol Neurosci. 2011 Mar;43(3):470-7. doi: 10.1007/s12031-010-9467-1. Epub 2010 Nov 7.
- Dupuis L, Loeffler JP. Neuromuscular junction destruction during amyotrophic lateral sclerosis: insights from transgenic models. Curr Opin Pharmacol. 2009 Jun;9(3):341-6. doi: 10.1016/j.coph.2009.03.007. Epub 2009 Apr 20.
- Dobrowolny G, Aucello M, Rizzuto E, Beccafico S, Mammucari C, Boncompagni S, Belia S, Wannenes F, Nicoletti C, Del Prete Z, Rosenthal N, Molinaro M, Protasi F, Fano G, Sandri M, Musaro A. Skeletal muscle is a primary target of SOD1G93A-mediated toxicity. Cell Metab. 2008 Nov;8(5):425-36. doi: 10.1016/j.cmet.2008.09.002. Erratum In: Cell Metab. 2009 Jan;9(1):110. Bonconpagni, Simona [corrected to Boncompagni, Simona].
- Loeffler JP, Picchiarelli G, Dupuis L, Gonzalez De Aguilar JL. The Role of Skeletal Muscle in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Brain Pathol. 2016 Mar;26(2):227-36. doi: 10.1111/bpa.12350.
- Palma E, Inghilleri M, Conti L, Deflorio C, Frasca V, Manteca A, Pichiorri F, Roseti C, Torchia G, Limatola C, Grassi F, Miledi R. Physiological characterization of human muscle acetylcholine receptors from ALS patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Dec 13;108(50):20184-8. doi: 10.1073/pnas.1117975108. Epub 2011 Nov 29.
- Palma E, Reyes-Ruiz JM, Lopergolo D, Roseti C, Bertollini C, Ruffolo G, Cifelli P, Onesti E, Limatola C, Miledi R, Inghilleri M. Acetylcholine receptors from human muscle as pharmacological targets for ALS therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 15;113(11):3060-5. doi: 10.1073/pnas.1600251113. Epub 2016 Feb 29.
- Kern H, Barberi L, Lofler S, Sbardella S, Burggraf S, Fruhmann H, Carraro U, Mosole S, Sarabon N, Vogelauer M, Mayr W, Krenn M, Cvecka J, Romanello V, Pietrangelo L, Protasi F, Sandri M, Zampieri S, Musaro A. Electrical stimulation counteracts muscle decline in seniors. Front Aging Neurosci. 2014 Jul 24;6:189. doi: 10.3389/fnagi.2014.00189. eCollection 2014.
- Eusebi F, Palma E, Amici M, Miledi R. Microtransplantation of ligand-gated receptor-channels from fresh or frozen nervous tissue into Xenopus oocytes: a potent tool for expanding functional information. Prog Neurobiol. 2009 May;88(1):32-40. doi: 10.1016/j.pneurobio.2009.01.008. Epub 2009 Feb 7.
- Musaro A, McCullagh K, Paul A, Houghton L, Dobrowolny G, Molinaro M, Barton ER, Sweeney HL, Rosenthal N. Localized Igf-1 transgene expression sustains hypertrophy and regeneration in senescent skeletal muscle. Nat Genet. 2001 Feb;27(2):195-200. doi: 10.1038/84839.
- Scicchitano BM, Rizzuto E, Musaro A. Counteracting muscle wasting in aging and neuromuscular diseases: the critical role of IGF-1. Aging (Albany NY). 2009 May 13;1(5):451-7. doi: 10.18632/aging.100050.
- Trendelenburg AU, Meyer A, Rohner D, Boyle J, Hatakeyama S, Glass DJ. Myostatin reduces Akt/TORC1/p70S6K signaling, inhibiting myoblast differentiation and myotube size. Am J Physiol Cell Physiol. 2009 Jun;296(6):C1258-70. doi: 10.1152/ajpcell.00105.2009. Epub 2009 Apr 8.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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