Sicherheit und Wirksamkeit von Daratumumab in Kombination mit Ixazomib und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (DARIA)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.
2. Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens.

3. Rezidivpatienten mit messbaren Krankheitsparametern nach IMWG:

   • IgG multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel ≥ 1,0 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden, oder
   • IgA, IgD, IgE, IgM multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel ≥0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥200 mg/24 Stunden; oder
   • Multiples Myelom der leichten Kette, für Patienten ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-FLC ≥ 10 mg/dl und anormales Serum-Immunglobulin-Kappa-Lambda-FLC-Verhältnis.
4. Patienten, die zuvor ein MM-Regime auf Basis von Lenalidomid erhalten haben (Induktion gefolgt von einer geplanten Hochdosistherapie oder Konsolidierung oder Erhaltungstherapie würde als ein Regime betrachtet).
5. Die Patienten müssen einen dokumentierten Nachweis von PD haben, basierend auf der Bestimmung des Ansprechens durch den Prüfarzt, wie durch die modifizierten IMWG-Kriterien definiert.
6. Bereitschaft und Fähigkeit zur Teilnahme an Studienverfahren.
7. Der Patient hat einen Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70.
8. Bei Patienten mit Toxizitäten infolge einer früheren Therapie müssen die Toxizitäten behoben oder auf ≤ Grad 1 stabilisiert werden.

9. Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve, nachgewiesen durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0×10^9/L.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 75×10^9/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind, und ≥ 50×10^9/l bei Patienten, bei denen ≥ 50 % der kernhaltigen Knochenmarkzellen Plasmazellen sind ( Transfusionen dürfen dieses Niveau nicht erreichen).

10. Alle folgenden Ergebnisse während des Screenings:

    1. Hämoglobinspiegel ≥ 8 g/dl (≥ 4,65 mmol/l) (Transfusionen dürfen diesen Wert nicht erreichen).
    2. Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min durch CKD-EPI.
    3. Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    4. Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN.
    5. Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN, (außer Gilbert-Syndrom: direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
    6. Serumkalzium korrigiert für Albumin ≤ 14,0 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) oder freies ionisiertes Kalzium ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l).

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Exposition gegenüber Anti-CD38-Antikörpern oder Ixazomib.
2. Systemische Behandlung mit oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Anwendung von Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor C1D1.
3. Der Patient hat eine Anti-Myelom-Behandlung innerhalb von 2 Wochen oder 5 pharmakokinetischen Halbwertszeiten der Behandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor C1D1 erhalten. Die einzige Ausnahme ist die Notfallanwendung einer kurzen Behandlung mit Kortikosteroiden (entsprechend Dexamethason 40 mg/Tag für maximal 4 Tage) zur palliativen Behandlung vor C1D1.
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation; oder autologe Stammzelltransplantation (ASCT) innerhalb von 12 Wochen vor C1D1.
5. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen nach C1D1 eine Strahlentherapie erhalten. Eine dringende lokalisierte Strahlentherapie zur Rückenmarkskompression ist erlaubt.
6. Malignität in der Anamnese (außer MM) innerhalb von 3 Jahren vor C1D1 (Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder andere nicht invasive Läsionen, die nach Ansicht des Prüfarztes übereinstimmend mit dem Monitor des Sponsors gilt als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren).
7. Klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung von MM.
8. Der Patient hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich: instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten bis C1D1, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder EKG-Befund akuter Ischämie oder Anomalien des Reizleitungssystems 3. Grades, es sei denn, der Patient trägt einen Herzschrittmacher, oder das EKG zeigt ein Basislinien-QT-Intervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms.
9. Bekannte aktive Hepatitis A, B oder C.
10. Bekannte HIV-Infektion.
11. Der Patient hat eine Vorgeschichte mit signifikanten neurologischen, endokrinen, gastrointestinalen, respiratorischen oder entzündlichen Erkrankungen oder Schlaganfall; oder COPD, die > 2 Krankenhausaufenthalte in den vorangegangenen 12 Monaten ab C1D1 erforderte.
12. Der Patient hat Plasmazellleukämie (> 2,0 × 10 ^ 9/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential) oder Waldenström-Makroglobulinämie oder POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder Amyloidose.
13. Der Patient hat unkontrollierten Bluthochdruck oder Bluthochdruck, der >2 Medikamente zur angemessenen Kontrolle innerhalb von 14 Tagen bis C1D1 benötigt.
14. Patient hat unkontrollierten Diabetes innerhalb von 14 Tagen bis C1D1 oder Diabetes mellitus mit > 2 Ketoazidose-Episoden in den vorangegangenen 12 Monaten seit C1D1.
15. Der Patient hat eine anhaltende periphere Neuropathie ≥ Grad 2.
16. Der Patient hatte während der vorherigen Therapie Hautausschlag ≥ Grad 3.
17. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 eine größere Operation oder hat sich von einer früheren Operation nicht vollständig erholt oder es ist eine Operation während der Zeit geplant, in der der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments . Hinweis: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen. Kyphoplastie oder Vertebroplastie gelten nicht als größere Operation.
18. Schwangere oder stillende Frauen.
19. Alle anderen klinisch signifikanten medizinischen Erkrankungen oder Zustände, die nach Ansicht des Ermittlers die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können.
20. Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.
21. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert.
22. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
23. Bekannte gastrointestinale Erkrankung oder gastrointestinaler Eingriff, die bzw. der die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnte, einschließlich Schluckbeschwerden.