Segurança e Eficácia de Daratumumabe em Combinação com Ixazomibe e Dexametasona em Pacientes com Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário (DARIA)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade mínima de 18 anos.
2. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

3. Pacientes recidivantes com parâmetros de doença mensuráveis ​​de acordo com o IMWG:

   • Mieloma múltiplo IgG: nível de proteína M no soro ≥1,0 ​​g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas, ou
   • Mieloma múltiplo IgA, IgD, IgE, IgM: nível sérico de proteína M ≥0,5 g/dL ou nível de proteína M urinária ≥200 mg/24 horas; ou
   • Mieloma múltiplo de cadeia leve, para pacientes sem doença mensurável no soro ou na urina: imunoglobulina sérica FLC ≥10 mg/dL e imunoglobulina sérica kappa lambda FLC anormal.
4. Pacientes que receberam um regime anterior para MM baseado em lenalidomida (indução seguida por qualquer terapia de alta dose planejada ou consolidação ou manutenção seria considerada como um regime).
5. Os pacientes devem ter evidências documentadas de DP com base na determinação da resposta do investigador, conforme definido pelos critérios modificados do IMWG.
6. Disposição e capacidade de participar dos procedimentos do estudo.
7. O paciente tem um Karnofsky Performance Status ≥ 70.
8. Para pacientes com toxicidade resultante de terapia anterior, as toxicidades devem ser resolvidas ou estabilizadas para ≤ Grau 1.

9. Pacientes com reserva adequada de medula óssea, evidenciada por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0×10^9/L.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 75×10^9/L para pacientes nos quais < 50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas e ≥ 50×10^9/L para pacientes nos quais ≥ 50% das células nucleadas da medula óssea são células plasmáticas ( transfusões não são permitidas para atingir este nível).

10. Todos os seguintes resultados durante a Triagem:

    1. Nível de hemoglobina ≥8 g/dL (≥ 4,65 mmol/L) (transfusões não são permitidas para atingir este nível).
    2. Depuração de creatinina ≥30 mL/min por CKD-EPI.
    3. Nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
    4. Nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN.
    5. Nível de bilirrubina total ≤ 1,5×LSN, (exceto para Síndrome de Gilbert: bilirrubina direta ≤1,5×LSN).
    6. Cálcio sérico corrigido para albumina ≤ 14,0 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) ou cálcio ionizado livre ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).

Critério de exclusão:

1. Exposição prévia a anticorpos anti-CD38 ou ixazomib.
2. Tratamento sistêmico com ou indutores fortes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva de São João dentro de 14 dias antes de C1D1.
3. O paciente recebeu tratamento antimieloma dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas farmacocinéticas do tratamento, o que for mais longo, antes de C1D1. A única exceção é o uso emergencial de um curso curto de corticosteroides (equivalente a dexametasona 40 mg/dia por no máximo 4 dias) para tratamento paliativo antes de C1D1.
4. Transplante alogênico prévio de células-tronco; ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT) dentro de 12 semanas antes de C1D1.
5. O paciente recebeu radioterapia dentro de 14 dias de C1D1. Radioterapia localizada urgente para compressão da medula espinhal é permitida.
6. História de malignidade (exceto MM) dentro de 3 anos antes de C1D1 (as exceções são carcinomas escamosos e basocelulares da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama ou outra lesão não invasiva que, na opinião do investigador, com concordância com o Monitor médico do patrocinador, é considerado curado com risco mínimo de recorrência em 3 anos).
7. Sinais clínicos de envolvimento meníngeo de MM.
8. O paciente tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo: angina instável ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses para C1D1, insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA, angina não controlada, história de doença arterial coronariana grave, arritmias ventriculares graves não controladas, síndrome do nódulo sinusal ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução de Grau 3, a menos que o paciente tenha um marca-passo, ou ECG mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg.
9. Hepatite ativa conhecida A, B ou C.
10. Infecção por HIV conhecida.
11. O paciente tem histórico de doença ou acidente vascular cerebral significativo neurológico, endócrino, gastrointestinal, respiratório ou inflamatório; ou DPOC exigindo > 2 hospitalizações nos últimos 12 meses de C1D1.
12. O paciente tem leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 10^9/L células plasmáticas circulantes pelo diferencial padrão) ou macroglobulinemia de Waldenström ou síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose.
13. O paciente tem hipertensão não controlada ou hipertensão que requer >2 medicamentos para controle adequado em 14 dias até C1D1.
14. O paciente tem diabetes não controlado dentro de 14 dias para C1D1 ou diabetes mellitus com > 2 episódios de cetoacidose nos 12 meses anteriores a C1D1.
15. O paciente apresenta neuropatia periférica ≥ Grau 2 em andamento.
16. O paciente teve erupção cutânea ≥ Grau 3 durante a terapia anterior.
17. O paciente passou por uma cirurgia de grande porte nos 14 dias anteriores ao C1D1, ou não se recuperou totalmente de uma cirurgia anterior, ou tem uma cirurgia planejada durante o período esperado para a participação do paciente no estudo ou dentro de 2 semanas após a última dose da administração do medicamento do estudo . Observação: podem participar pacientes com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local. A cifoplastia ou a vertebroplastia não são consideradas cirurgias de grande porte.
18. Mulheres grávidas ou amamentando.
19. Qualquer outra doença ou condição médica clinicamente significativa que, na opinião do Investigador, possa interferir na adesão ao protocolo.
20. Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 30 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.
21. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
22. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
23. Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de ixazomibe, incluindo dificuldade para engolir.