Sicurezza ed efficacia di Daratumumab in combinazione con Ixazomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (DARIA)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di almeno 18 anni di età.
2. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.

3. Pazienti recidivati ​​con parametri di malattia misurabili secondo l'IMWG:

   • Mieloma multiplo IgG: livello di proteina M nel siero ≥1,0 ​​g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore, o
   • Mieloma multiplo IgA, IgD, IgE, IgM: livello di proteina M nel siero ≥0,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; O
   • Mieloma multiplo a catene leggere, per pazienti senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: FLC dell'immunoglobulina sierica ≥10 mg/dL e rapporto FLC dell'immunoglobulina kappa lambda sierica anormale.
4. Pazienti che hanno ricevuto un precedente regime per MM basato su lenalidomide (l'induzione seguita da qualsiasi terapia pianificata ad alto dosaggio o consolidamento o mantenimento sarebbe considerata come un unico regime).
5. I pazienti devono avere prove documentate di PD basate sulla determinazione della risposta dello sperimentatore come definito dai criteri IMWG modificati.
6. Disponibilità e capacità di partecipare alle procedure di studio.
7. Il paziente ha un Karnofsky Performance Status ≥ 70.
8. Per i pazienti che manifestano tossicità derivanti da precedenti terapie, le tossicità devono essere risolte o stabilizzate a ≤ Grado 1.

9. Pazienti con adeguata riserva di midollo osseo, come evidenziato da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0×10^9/L.
   2. Conta piastrinica ≥ 75×10^9/L per pazienti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule e ≥ 50×10^9/L per pazienti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule ( le trasfusioni non possono raggiungere questo livello).

10. Tutti i seguenti risultati durante lo screening:

    1. Livello di emoglobina ≥8 g/dL (≥ 4,65 mmol/L) (le trasfusioni non possono raggiungere questo livello).
    2. Clearance della creatinina ≥30 ml/min secondo CKD-EPI.
    3. Livello di alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
    4. Livello di aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN.
    5. Livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, (ad eccezione della sindrome di Gilbert: bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN).
    6. Calcio sierico corretto per albumina ≤ 14,0 mg/dL (≤ 3,5 mmol/L) o calcio ionizzato libero ≤ 6,5 mg/dL (≤ 1,6 mmol/L).

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione ad anticorpi anti-CD38 o ixazomib.
2. Trattamento sistemico con o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni entro 14 giorni prima di C1D1.
3. Il paziente ha ricevuto un trattamento anti-mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento, qualunque sia il più lungo, prima di C1D1. L'unica eccezione è l'uso di emergenza di un breve ciclo di corticosteroidi (equivalenti a desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) per il trattamento palliativo prima di C1D1.
4. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche; o trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) entro 12 settimane prima di C1D1.
5. Il paziente ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni da C1D1. È consentita la radioterapia localizzata urgente per la compressione del midollo spinale.
6. Storia di tumore maligno (diverso da MM) entro 3 anni prima di C1D1 (eccezioni sono carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle, carcinoma in situ della cervice o della mammella o altra lesione non invasiva che, a giudizio dello sperimentatore, in concomitanza con il Monitor medico dello sponsor, è considerato guarito con un rischio minimo di recidiva entro 3 anni).
7. Segni clinici di coinvolgimento meningeo di MM.
8. Il paziente ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui: angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi da C1D1, insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina non controllata, anamnesi di grave malattia coronarica, aritmie ventricolari gravi non controllate, sindrome del nodo del seno o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di Grado 3 a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker, o ECG che mostri un intervallo QT al basale come corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec.
9. Epatite attiva nota A, B o C.
10. Infezione da HIV nota.
11. Il paziente ha una storia di significativa malattia neurologica, endocrina, gastrointestinale, respiratoria o infiammatoria o ictus; o BPCO che richiede > 2 ricoveri nei 12 mesi precedenti da C1D1.
12. Il paziente è affetto da leucemia plasmacellulare (> 2,0 × 10 ^ 9/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenström o sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi.
13. Il paziente ha ipertensione incontrollata o ipertensione che richiede >2 farmaci per un controllo adeguato entro 14 giorni a C1D1.
14. Il paziente presenta diabete non controllato entro 14 giorni fino a C1D1 o diabete mellito con > 2 episodi di chetoacidosi nei 12 mesi precedenti da C1D1.
15. Il paziente ha una neuropatia periferica in corso di grado ≥ 2.
16. Il paziente ha avuto rash di grado ≥ 3 durante la terapia precedente.
17. Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti al C1D1, o non si è completamente ripreso da un precedente intervento chirurgico, o ha in programma un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il paziente parteciperà allo studio o entro 2 settimane dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio . Nota: possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da eseguire in anestesia locale. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore.
18. Donne incinte o che allattano.
19. Qualsiasi altra malattia o condizione medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa interferire con l'aderenza al protocollo.
20. Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
21. Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
22. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
23. Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib, inclusa la difficoltà a deglutire.