Bezpieczeństwo i skuteczność daratumumabu w skojarzeniu z iksazomibem i deksametazonem u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (DARIA)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku co najmniej 18 lat.
2. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.

3. Pacjenci z nawrotem choroby z mierzalnymi parametrami choroby według IMWG:

   • szpiczak mnogi IgG: poziom białka M w surowicy ≥1,0 ​​g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny lub
   • IgA, IgD, IgE, IgM szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy ≥0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; Lub
   • Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich, u pacjentów bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: FLC immunoglobuliny w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy współczynnik FLC immunoglobuliny kappa lambda w surowicy.
4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jeden schemat leczenia szpiczaka mnogiego oparty na lenalidomidzie (indukcja, po której następuje jakakolwiek planowana terapia dużymi dawkami lub konsolidacja lub leczenie podtrzymujące, będą uważani za jeden schemat).
5. Pacjenci muszą mieć udokumentowane dowody PD na podstawie określenia odpowiedzi przez badacza zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IMWG.
6. Chęć i umiejętność uczestniczenia w procedurach badawczych.
7. Pacjent ma status sprawności według Karnofsky'ego ≥ 70.
8. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszego leczenia, objawy toksyczności należy ustąpić lub ustabilizować do stopnia ≤ 1.

9. Pacjenci z odpowiednią rezerwą szpiku kostnego, o czym świadczą:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0×10^9/l.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 75×10^9/l u pacjentów, u których < 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne i ≥ 50×10^9/l u pacjentów, u których ≥ 50% komórek jądrzastych szpiku kostnego to komórki plazmatyczne ( transfuzje nie mogą osiągnąć tego poziomu).

10. Wszystkie następujące wyniki podczas badania przesiewowego:

    1. Poziom hemoglobiny ≥8 g/dl (≥ 4,65 mmol/l) (transfuzje nie mogą osiągnąć tego poziomu).
    2. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min według CKD-EPI.
    3. Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN).
    4. Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 2,5 × GGN.
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5×GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta: bilirubina bezpośrednia ≤1,5×GGN).
    6. Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminę ≤ 14,0 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) lub wolny zjonizowany wapń ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l).

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała anty-CD38 lub iksazomib.
2. Leczenie ogólnoustrojowe silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie ziela dziurawca w ciągu 14 dni przed C1D1.
3. Pacjent otrzymał leczenie przeciw szpiczakowi w ciągu 2 tygodni lub 5 farmakokinetycznych okresów półtrwania leczenia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed C1D1. Jedynym wyjątkiem jest doraźne zastosowanie krótkiego kursu kortykosteroidów (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) w leczeniu paliatywnym przed C1D1.
4. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych; lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) w ciągu 12 tygodni przed C1D1.
5. Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni od C1D1. Dozwolona jest pilna radioterapia miejscowa w przypadku ucisku rdzenia kręgowego.
6. Historia nowotworu złośliwego (innego niż MM) w ciągu 3 lat przed C1D1 (wyjątek stanowią rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub piersi lub inna nieinwazyjna zmiana, która w opinii badacza, zgodna z monitor medyczny sponsora, uważa się za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu w ciągu 3 lat).
7. Objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych MM.
8. Pacjent ma klinicznie istotną chorobę serca, w tym: niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy do C1D1, niewydolność serca klasy III lub IV NYHA, niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężką chorobę wieńcową w wywiadzie, ciężkie niekontrolowane arytmie komorowe, zespół chorego węzła zatokowego lub dowody elektrokardiograficzne ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości układu przewodzenia Stopnia 3, chyba że pacjent ma rozrusznik serca, lub zapis EKG wykazujący wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 470 ms.
9. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C.
10. Znane zakażenie wirusem HIV.
11. Pacjent ma w wywiadzie poważne choroby neurologiczne, endokrynologiczne, żołądkowo-jelitowe, oddechowe lub zapalne lub udar; lub POChP wymagające > 2 hospitalizacji w ciągu ostatnich 12 miesięcy od C1D1.
12. Pacjent ma białaczkę z komórek plazmatycznych (> 2,0×10^9/l krążących komórek plazmatycznych według standardowego różnicowania) lub makroglobulinemię Waldenströma lub zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub amyloidozę.
13. Pacjent ma niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub nadciśnienie wymagające >2 leków w celu odpowiedniej kontroli w ciągu 14 dni do C1D1.
14. Pacjent ma niekontrolowaną cukrzycę w ciągu 14 dni do C1D1 lub cukrzycę z > 2 epizodami kwasicy ketonowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy od C1D1.
15. U pacjenta trwa neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2.
16. Podczas wcześniejszej terapii u pacjenta wystąpiła wysypka stopnia ≥ 3.
17. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed C1D1 lub nie w pełni wyzdrowiał po wcześniejszej operacji lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy pacjent ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku . Uwaga: w zabiegu mogą brać udział pacjenci, u których planowane są zabiegi operacyjne w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka lub wertebroplastyka nie są uważane za poważną operację.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące.
19. Wszelkie inne istotne klinicznie choroby lub stany chorobowe, które w opinii badacza mogą zakłócać przestrzeganie protokołu.
20. Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.
21. Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
22. Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.
23. Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu doustnie, w tym trudności w połykaniu.