Bezpečnost a účinnost daratumumabu v kombinaci s ixazomibem a dexamethasonem u pacientů s relapsem nebo refrakterním mnohočetným myelomem (DARIA)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku minimálně 18 let.
2. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.

3. Pacienti s relapsem s měřitelnými parametry onemocnění podle IMWG:

   • IgG mnohočetný myelom: hladina M-proteinu v séru ≥1,0 ​​g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin, popř.
   • IgA, IgD, IgE, IgM mnohočetný myelom: hladina M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
   • Mnohočetný myelom s lehkým řetězcem pro pacienty bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: FLC sérového imunoglobulinu ≥10 mg/dl a abnormální poměr FLC kappa lambda v séru imunoglobulinu.
4. Pacienti, kteří podstoupili jeden předchozí režim pro MM založený na lenalidomidu (indukce následovaná jakoukoli plánovanou vysokodávkovou terapií nebo konsolidací nebo udržovací léčbou by byla považována za jeden režim).
5. Pacienti musí mít zdokumentovaný důkaz PD na základě zkoušejícího stanovení odpovědi, jak je definováno modifikovanými kritérii IMWG.
6. Ochota a schopnost účastnit se studijních postupů.
7. Pacient má Karnofského výkonnostní stav ≥ 70.
8. U pacientů, u kterých se projevila toxicita vyplývající z předchozí léčby, musí být toxicita vyřešena nebo stabilizována na ≤ stupeň 1.

9. Pacienti s dostatečnou rezervou kostní dřeně, o čemž svědčí:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0×10^9/l.
   2. Počet krevních destiček ≥ 75×10^9/l u pacientů, u kterých < 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky a ≥ 50×10^9/l u pacientů, u kterých ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky ( transfuze není povoleno dosáhnout této úrovně).

10. Všechny následující výsledky během screeningu:

    1. Hladina hemoglobinu ≥8 g/dl (≥ 4,65 mmol/l) (transfuze nejsou povoleny k dosažení této hladiny).
    2. Clearance kreatininu ≥30 ml/min pomocí CKD-EPI.
    3. Hladina alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN).
    4. Hladina aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 2,5×ULN.
    5. Celková hladina bilirubinu ≤ 1,5×ULN, (kromě Gilbertova syndromu: přímý bilirubin ≤1,5×ULN).
    6. Sérový vápník korigovaný na albumin ≤ 14,0 mg/dl (≤ 3,5 mmol/l) nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl (≤ 1,6 mmol/l).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice anti-CD38 protilátkám nebo ixazomibu.
2. Systémová léčba silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo použití třezalky tečkované během 14 dnů před C1D1.
3. Pacient dostal antimyelomovou léčbu během 2 týdnů nebo 5 farmakokinetických poločasů léčby, podle toho, co je delší, před C1D1. Jedinou výjimkou je nouzové použití krátké kúry kortikosteroidů (ekvivalent dexamethasonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) pro paliativní léčbu před C1D1.
4. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk; nebo autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) během 12 týdnů před C1D1.
5. Pacient dostal radioterapii do 14 dnů od C1D1. Urgentní lokalizovaná radioterapie pro kompresi míchy je povolena.
6. Malignita (jiná než MM) v anamnéze do 3 let před C1D1 (výjimkou jsou spinocelulární a bazaliomy kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo jiná neinvazivní léze, která dle názoru zkoušejícího se shodou s Sponzorův lékařský monitor, je považován za vyléčený s minimálním rizikem recidivy do 3 let).
7. Klinické známky meningeálního postižení MM.
8. Pacient má klinicky významné srdeční onemocnění, včetně: nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během 6 měsíců do C1D1, srdečního selhání třídy NYHA III nebo IV, nekontrolované anginy pectoris, anamnézy závažného onemocnění koronárních tepen, závažných nekontrolovaných komorových arytmií, syndromu nemocného sinu nebo elektrokardiografických důkazů akutní ischémie nebo abnormalit převodního systému 3. stupně, pokud pacient nemá kardiostimulátor, nebo EKG vykazující výchozí QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 470 ms.
9. Známá aktivní hepatitida A, B nebo C.
10. Známá infekce HIV.
11. Pacient má v anamnéze významné neurologické, endokrinní, gastrointestinální, respirační nebo zánětlivé onemocnění nebo mrtvici; nebo CHOPN vyžadující > 2 hospitalizace v předchozích 12 měsících od C1D1.
12. Pacient má plazmatickou leukémii (> 2,0×10^9/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem) nebo Waldenströmovu makroglobulinémii nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo amyloidózu.
13. Pacient má nekontrolovanou hypertenzi nebo hypertenzi vyžadující >2 léky pro adekvátní kontrolu během 14 dnů do C1D1.
14. Pacient má nekontrolovaný diabetes do 14 dnů do C1D1 nebo diabetes mellitus s > 2 epizodami ketoacidózy v předchozích 12 měsících od C1D1.
15. Pacient má přetrvávající periferní neuropatii ≥ 2. stupně.
16. Pacient měl během předchozí léčby vyrážku ≥ 3. stupně.
17. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok během 14 dnů před C1D1 nebo se plně nezotavil z dřívějšího chirurgického zákroku nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se pacient zúčastní studie, nebo do 2 týdnů po poslední dávce podání studovaného léku . Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii. Kyfoplastika nebo vertebroplastika nejsou považovány za velký chirurgický výkon.
18. Těhotné nebo kojící ženy.
19. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu.
20. Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.
21. Infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před zařazením do studie.
22. Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
23. Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl narušit perorální absorpci nebo toleranci ixazomibu, včetně potíží s polykáním.