SL-279252 (PD1-Fc-OX40L) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Lymphomen

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen.

1. Der Proband hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den ICH/GCP-Richtlinien und den geltenden lokalen Vorschriften abgegeben hat.

2. Das Subjekt hat eine histologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden nicht resezierbaren lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Malignome: Melanom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Plattenepithelkarzinom, Adeno oder Adeno-Plattenepithelkarzinom), Urothelkrebs, Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals, Plattenepithel Zellzervixkarzinom, Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, Plattenepithelkarzinom des Analkanals, Plattenepithelkarzinom der Haut, Nierenzellkrebs, Hodgkin-Lymphom und Mikrosatelliteninstabilität hoch (MSI-H) oder Mismatch Repair defizient (MMRD) solide Tumore, ausgenommen ZNS-Malignome. MSI- und MMRD-Testergebnisse gemäß Institution sind akzeptabel.

   • Kopf- und Halskrebs: Die Probanden müssen primäre Tumorlokalisationen im Oropharynx, in der Mundhöhle, im Hypopharynx oder im Kehlkopf haben. Primäre Tumorlokalisationen des Nasopharynx, der Kieferhöhle, der Nasennebenhöhlen und unbekannte Primärtumoren sind ausgeschlossen.
   • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs: Patienten mit einer bekannten EGFR-sensibilisierenden (aktivierenden) Mutation oder einer ALK-Fusion sind ausgeschlossen.
3. - Das Subjekt muss eine Standardtherapie erhalten haben, intolerant sein oder für diese nicht in Frage kommen (gemäß lokalen Richtlinien und Zulassungen) oder eine Malignität haben, für die es keine zugelassene Therapie gibt, die als Standardtherapie gilt.
4. Alter 18 Jahre und älter.
5. Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1.
6. Hat eine messbare Erkrankung nach iRECIST (solide Tumore) oder RECIL 2017 (Lymphom). Siehe Abschnitt 16.6 und 16.7 im Anhang für Einzelheiten zu den Kriterien einer messbaren Erkrankung.
7. Hat eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

8. Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen. Laborparameter Schwellenwert

   • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,8 x 109/Liter (L)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Unterstützung durch Wachstumsfaktoren
   • Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l

   Laborparameter Schwellenwert

   • Hämoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL ohne Bluttransfusionen für mindestens 5 Tage vor D1 des Prüfprodukts (IP; SL-279252)
   • Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 Milliliter (ml)/min (modifizierter Cockcroft-Gault)
   • ALT/AST ≤ 3 x ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; Patienten mit isolierter indirekter Hyperbilirubinämie sind erlaubt, wenn das direkte Bilirubinverhältnis < 35 % und das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN beträgt
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm (ECHO) ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN) pro institutionellem Schwellenwert. Wenn LLN für eine bestimmte Institution nicht definiert ist, muss die Ejektionsfraktion ≥50 % sein.
9. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden nach D1 von IP einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: FCBP, es sei denn, sie sind chirurgisch steril (d. h. sie haben sich einer vollständigen Hysterektomie, einer bilateralen Tubenligatur/-okklusion, einer bilateralen Oophorektomie oder einer bilateralen Salpingektomie unterzogen), haben einen angeborenen oder erworbenen Zustand, der eine Geburt verhindert, oder sind für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate auf natürliche Weise postmenopausal ( siehe Anhang Abschnitt 16.2 für weitere Einzelheiten). Der postmenopausale Status muss dokumentiert werden. FCBP sollte eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe Anhang Abschnitt 16.2), um eine Schwangerschaft während der Behandlung und für 30 Tage (die 5 Halbwertszeiten überschreiten) nach der letzten IP-Dosis zu vermeiden. FCBP muss mindestens 14 Tage vor D1 von IP mit der Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung beginnen.
10. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern müssen Azoospermie aufgrund einer früheren Vasektomie oder einer zugrunde liegenden Erkrankung haben oder sich bereit erklären, während der Behandlung und für 30 Tage (die 5 Halbwertszeiten überschreiten) nach der letzten Dosis von SL-279252 eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Anhang Abschnitt 16.2). Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen mindestens 14 Tage vor D1 der Behandlung mit SL-279252 gemäß Anhang Abschnitt 16.2 mit der Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung beginnen.

11. Alle UE, die aus einer vorangegangenen Anti-Krebs-Immuntherapie resultierten, sind abgeklungen (HINWEIS: Ausnahmen sind Alopezie, Vitiligo und Endokrinopathien, die angemessen mit Hormonersatz behandelt wurden).

    • Studienteilnehmer, bei denen eine vorherige PD-1/L1-Therapie aufgrund von immunbedingten unerwünschten Ereignissen abgebrochen wurde, sind nicht teilnahmeberechtigt

12. Genesung von Toxizitäten aus früheren Krebsbehandlungen, einschließlich Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder einer anderen Krebstherapie, bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1. (HINWEIS: Geringgradige Toxizitäten (z. B. Alopezie, ≤ Grad 2 Lymphopenie, ≤ Grad 2 Hypomagnesiämie , ≤ Grad 2 Neuropathie) kann nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, wenn dies als klinisch unbedeutend erachtet wird. Bitte konsultieren Sie den Sponsor Medical Monitor, um diese Fälle zu besprechen).

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Hat mehr als zwei vorherige Behandlungsschemata mit Checkpoint-Inhibitoren erhalten (Schema bezieht sich entweder auf Monotherapie oder kombinierte Immuntherapien) oder hatte eine vorherige Behandlung mit einem OX40-Agonisten.

   • Eine vorherige PD-1/L1-Therapie ist nicht erforderlich.

2. Refraktär gegenüber der letzten PD-1/L1-Inhibitor-basierten Therapie, was als Krankheitsprogression innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn definiert ist.

   • Die Probanden müssen einen klinischen Nutzen (stabile Erkrankung oder Ansprechen) auf die letzte PD-1/L1-Inhibitor-basierte Therapie für mindestens drei Monate gehabt haben, um in Frage zu kommen.

3. Jede Krebstherapie innerhalb der unten angegebenen Zeitintervalle vor der ersten Dosis (D1) von SL-279252.

   Therapie Auswaschphase Chemotherapie 3 Wochen Hormontherapie 3 Wochen PD-1/L1-Hemmer und andere nicht näher spezifizierte Immuntherapien 3 Wochen Tumorvakzine 4 Wochen Zellbasierte Therapie 8 Wochen Andere mAbs oder biologische Therapien 3 Wochen Größere Operation 2 Wochen Bestrahlung (außer palliative Absicht die kein Auswaschen erfordert) 2 Wochen

4. Eine gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie ist verboten. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen ist akzeptabel.

5. Verwendung von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten, aktuell oder innerhalb von 14 Tagen nach T1 von IP mit den folgenden Ausnahmen (d. h. Folgendes ist während der Behandlung mit oder innerhalb von 14 Tagen nach T1 von IP erlaubt):

   • Topische, intranasale, inhalierte, okulare, intraartikuläre Kortikosteroide
   • Physiologische Dosen des Ersatzsteroids (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) lieferten ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
   • Steroid-Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (HSR; z. B. Reaktion auf IV-Kontrast)
6. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach D1 von IP.
7. Aktive oder dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (Autoimmunerkrankung bezieht sich nicht auf irAEs; für irAEs siehe Einschlusskriterium Nr. 11). Ausnahmen sind Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Alopecia areata oder Hypo/Hyperthyreose.
8. Aktive Pneumonitis (d.h. medikamenteninduzierte, idiopathische Lungenfibrose, strahleninduzierte usw.).
9. Anhaltende oder aktive Infektion (z. B. keine systemische antimikrobielle Therapie zur Behandlung der Infektion innerhalb von 5 Tagen nach T1 von IP).
10. Symptomatische Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Divertikulitis, andere schwere Magen-Darm-Erkrankungen (GI) in Verbindung mit Durchfall innerhalb von 6 Monaten nach D1 von IP.

11. Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Myokarditis
    • Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten ab D1 von IP
    • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten ab D1 von IP
    • Unkontrollierter Bluthochdruck
    • dekompensierte Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    • Klinisch signifikante (symptomatische) Herzrhythmusstörungen (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades ohne Schrittmacher, Kreislaufkollaps, der Vasopressor- oder inotrope Unterstützung erfordert, oder therapiebedürftige Arrhythmie)
12. Unbehandeltes Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningeale Metastasen. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen müssen die endgültige Behandlung (Strahlentherapie und/oder Operation)> 2 Wochen vor D1 von IP abgeschlossen haben und benötigen keine Steroide mehr.
13. Frauen, die stillen.
14. Psychiatrische Erkrankung/soziale Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken und das Risiko von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
15. Eine weitere bösartige Erkrankung, die eine aktive Therapie erfordert und die nach Ansicht des Prüfarztes und des Sponsors die Überwachung der radiologischen Beurteilung des Ansprechens auf IP beeinträchtigen würde.
16. Hat sich einer allogenen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation unterzogen.

17. Bekannte Anamnese oder positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus oder positiver Test auf Hepatitis B (positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis-C-Virus ([HCV]; wenn der HCV-Antikörper (Ab)-Test positiv ist, auf HCV-Ribonukleinsäure prüfen [RNA]).

    • (HINWEIS: Hepatitis-B-Virus (HBV): Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-positiv, aber HBsAg-negativ sind, kommen für die Einschreibung in Frage. HCV: Probanden, die HCV-Ab-positiv, aber HCV-RNA-negativ sind, sind für die Einschreibung geeignet).