SL-279252 (PD1-Fc-OX40L) in soggetti con tumori solidi avanzati o linfomi

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri.

1. Il soggetto ha accettato volontariamente di partecipare fornendo un consenso informato scritto in conformità con le linee guida ICH/GCP e le normative locali applicabili.

2. Il soggetto ha una diagnosi istologicamente confermata di uno dei seguenti tumori maligni localmente avanzati o metastatici non resecabili: melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule (squamoso, adeno o adeno-squamoso), carcinoma uroteliale, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma a cellule del collo dell'utero, adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastro-esofagea, carcinoma a cellule squamose del canale anale, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma a cellule renali, linfoma di Hodgkin e instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) o deficit di riparazione del mismatch (MMRD) tumori solidi escluse le neoplasie del SNC. I risultati dei test MSI e MMRD secondo l'istituto sono accettabili.

   • Tumori della testa e del collo: i soggetti devono avere localizzazioni tumorali primarie nell'orofaringe, nella cavità orale, nell'ipofaringe o nella laringe. Sono escluse le sedi tumorali primarie di rinofaringe, seno mascellare, paranasali e primarie sconosciute.
   • Tumori polmonari non a piccole cellule: sono esclusi i soggetti con una nota mutazione sensibilizzante (attivante) dell'EGFR o una fusione ALK.
3. Il soggetto deve aver ricevuto, essere stato intollerante o non essere idoneo per la terapia standard (secondo le linee guida e le approvazioni locali) o avere un tumore maligno per il quale non esiste una terapia approvata considerata standard di cura.
4. Età 18 anni e oltre.
5. Ha un ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) di 0 o 1.
6. Ha una malattia misurabile da iRECIST (tumori solidi) o RECIL 2017 (linfoma). Fare riferimento alle Sezioni 16.6 e 16.7 dell'Appendice per i dettagli sui criteri di malattia misurabile.
7. Ha un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

8. I valori di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri. Parametro di laboratorio Valore di soglia

   • Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 0,8 x 109/litro (L)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore di crescita
   • Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L

   Parametro di laboratorio Valore di soglia

   • Emoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL senza trasfusioni di sangue per almeno 5 giorni prima del giorno D1 del prodotto sperimentale (IP; SL-279252)
   • Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 millilitri (mL)/min (Cockcroft-Gault modificato)
   • ALT/AST ≤ 3 x ULN
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN; i soggetti con iperbilirubinemia indiretta isolata sono consentiti se il rapporto della bilirubina diretta è <35% e la bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma (ECHO) ≥ limite inferiore della norma (LLN) per soglia istituzionale. Se LLN non è definito per una data istituzione, allora la frazione di eiezione deve essere ≥50 %.
9. Le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore da D1 di IP. NOTA: FCBP a meno che non siano chirurgicamente sterili (cioè, abbiano subito un'isterectomia completa, legatura/occlusione tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale), abbiano una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza o siano naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi ( vedere Appendice Sezione 16.2 per ulteriori dettagli). Deve essere fornita la documentazione dello stato postmenopausale. FCBP deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (vedere Appendice Sezione 16.2) per evitare la gravidanza durante il trattamento e per 30 giorni (che superano le 5 emivite) dopo l'ultima dose di IP. FCBP deve iniziare a usare una contraccezione accettabile almeno 14 giorni prima del D1 dell'IP.
10. I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile devono avere azoospermia da una precedente vasectomia o condizione medica sottostante o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante il trattamento e per 30 giorni (che supera 5 emivite) dopo l'ultima dose di SL-279252 (vedere la sezione Appendice 16.2). I soggetti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono iniziare a utilizzare una contraccezione accettabile almeno 14 giorni prima del D1 del trattamento con SL-279252 come da Appendice Sezione 16.2.

11. Tutti gli eventi avversi derivanti da una precedente immunoterapia antitumorale si sono risolti (NOTA: le eccezioni includono alopecia, vitiligine ed endocrinopatie adeguatamente trattate con sostituzione ormonale).

    • I soggetti che hanno interrotto la precedente terapia PD-1/L1 a causa di eventi avversi immuno-correlati non sono idonei

12. Recupero da tossicità derivanti da precedenti trattamenti antitumorali tra cui chirurgia, radioterapia, chemioterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale al basale o ≤ grado 1. (NOTA: tossicità di basso grado (ad es. alopecia, linfopenia ≤ grado 2, ipomagnesemia ≤ grado , ≤ neuropatia di grado 2) può essere consentito a discrezione dello sperimentatore se considerato clinicamente non significativo. Si prega di consultare lo Sponsor Medical Monitor per discutere di questi casi).

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Ha ricevuto più di due precedenti regimi di trattamento contenenti inibitori del checkpoint (il regime si riferisce alla monoterapia o alle immunoterapie combinate) o ha avuto un precedente trattamento con un agonista OX40.

   • Non è richiesta una precedente terapia PD-1/L1.

2. Refrattaria all'ultima terapia a base di inibitori PD-1/L1 definita come progressione della malattia entro 3 mesi dall'inizio del trattamento.

   • I soggetti devono aver avuto un beneficio clinico (malattia stabile o risposta) all'ultima terapia a base di inibitori PD-1/L1 per almeno tre mesi per essere idonei.

3. Qualsiasi terapia antitumorale entro gli intervalli di tempo indicati di seguito prima della prima dose (D1) di SL-279252.

   Terapia Periodo di sospensione Chemioterapia 3 settimane Terapia ormonale 3 settimane Inibitore PD-1/L1 e altre immunoterapie non altrimenti specificate 3 settimane Vaccino antitumorale 4 settimane Terapia cellulare 8 settimane Altri mAb o terapie biologiche 3 settimane Chirurgia maggiore 2 settimane Radiazioni (eccetto intento palliativo) che non richiede lavaggio) 2 settimane

4. È vietata la concomitante chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o ormonale. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro è accettabile.

5. Uso di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori, in corso o entro 14 giorni da D1 di IP con le seguenti eccezioni (vale a dire, i seguenti sono consentiti durante il trattamento con o entro 14 giorni da D1 di IP):

   • Corticosteroidi topici, intranasali, inalatori, oculari, intraarticolari
   • Dosi fisiologiche di steroidi sostitutivi (ad esempio, per insufficienza surrenalica) fornite ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente
   • Premedicazione con steroidi per reazioni di ipersensibilità (HSR; ad esempio, reazione al mezzo di contrasto EV)
6. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dal D1 dell'IP.
7. Storia attiva o documentata di malattia autoimmune (la malattia autoimmune non si riferisce agli irAE; per gli irAE vedere i criteri di inclusione n. 11). Le eccezioni includono diabete di tipo I, vitiligine, alopecia areata o ipo/ipertiroidismo.
8. polmonite attiva (es. fibrosi polmonare indotta da farmaci, idiopatica, indotta da radiazioni, ecc.).
9. Infezione in corso o attiva (ad esempio, nessuna terapia antimicrobica sistemica per il trattamento dell'infezione entro 5 giorni da D1 dell'IP).
10. Ulcera peptica sintomatica o gastrite, diverticolite attiva, altra grave malattia gastrointestinale (GI) associata a diarrea entro 6 mesi da D1 di IP.

11. Malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa una delle seguenti:

    • Miocardite
    • Angina instabile entro 6 mesi da D1 di IP
    • Infarto miocardico acuto entro 6 mesi da D1 di IP
    • Ipertensione incontrollata
    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (sintomatiche) (per es., tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker, collasso circolatorio che richiede vasopressori o supporto inotropo o aritmia che richiede terapia)
12. Sistema nervoso centrale (SNC) non trattato o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi del SNC trattate devono aver completato il trattamento definitivo (radioterapia e/o intervento chirurgico) > 2 settimane prima del D1 dell'IP e non necessitano più di steroidi.
13. Donne che allattano.
14. Malattie psichiatriche/circostanze sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio e aumenterebbero sostanzialmente il rischio di eventi avversi o la capacità compromessa di fornire il consenso informato scritto.
15. Un altro tumore maligno che richiede una terapia attiva e che, a parere dello sperimentatore e dello sponsor, interferirebbe con il monitoraggio delle valutazioni radiologiche della risposta all'IP.
16. Ha subito un trapianto di cellule staminali allogeniche o un trapianto di organi.

17. Anamnesi nota o test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana, o test positivo per l'epatite B (positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o virus dell'epatite C ([HCV]; se il test degli anticorpi (Ab) dell'HCV è positivo, controllare l'acido ribonucleico dell'HCV [RNA]).

    • (NOTA: Virus dell'epatite B (HBV): i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B [HBcAb], ma HBsAg negativi sono idonei per l'arruolamento. HCV: i soggetti che sono positivi per HCV Ab, ma negativi per HCV RNA sono idonei per l'arruolamento).