SL-279252 (PD1-Fc-OX40L) en sujetos con tumores sólidos avanzados o linfomas

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios.

1. El sujeto aceptó participar voluntariamente al dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas de ICH/GCP y las reglamentaciones locales aplicables.

2. El sujeto tiene un diagnóstico confirmado histológicamente de una de las siguientes neoplasias malignas metastásicas o localmente avanzadas irresecables: melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (escamoso, adeno o adenoescamoso), cáncer urotelial, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de células escamosas cáncer de cuello uterino de células, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, carcinoma de células escamosas del canal anal, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de células renales, linfoma de Hodgkin e inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o reparación deficiente de desajustes (MMRD) tumores sólidos, excluyendo las malignidades del SNC. Los resultados de las pruebas de MSI y MMRD según la institución son aceptables.

   • Cánceres de cabeza y cuello: los sujetos deben tener ubicaciones de tumores primarios en la orofaringe, la cavidad oral, la hipofaringe o la laringe. Se excluyen los sitios de tumor primario de nasofaringe, seno maxilar, paranasal y primario desconocido.
   • Cánceres de pulmón de células no pequeñas: Se excluyen los sujetos con una mutación conocida de sensibilización (activación) de EGFR o una fusión ALK.
3. El sujeto debe haber recibido, haber sido intolerante o no ser elegible para la terapia estándar (según las pautas y aprobaciones locales) o tener una neoplasia maligna para la cual no existe una terapia aprobada que se considere estándar de atención.
4. Mayores de 18 años.
5. Tiene un Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
6. Tiene enfermedad medible por iRECIST (tumores sólidos) o RECIL 2017 (linfoma). Consulte las Secciones 16.6 y 16.7 del Apéndice para obtener detalles sobre los criterios de enfermedad medible.
7. Tiene una esperanza de vida de más de 12 semanas.

8. Los valores de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios. Parámetro de laboratorio Valor umbral

   • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,8 x 109/litro (L)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L sin soporte de factor de crecimiento
   • Recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L

   Parámetro de laboratorio Valor umbral

   • Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL sin transfusiones de sangre durante al menos 5 días antes de D1 del producto en investigación (IP; SL-279252)
   • Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 mililitros (mL)/min (Cockcroft-Gault modificado)
   • ALT/AST ≤ 3 x LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; Se permiten sujetos con hiperbilirrubinemia indirecta aislada si la proporción de bilirrubina directa es <35 % y la bilirrubina total es ≤ 3,0 x ULN
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por ecocardiograma (ECHO) ≥ límite inferior de la normalidad (LLN) por umbral institucional. Si no se define LLN para una institución determinada, entonces la fracción de eyección debe ser ≥50 %.
9. Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al D1 de IP. NOTA: FCBP a menos que sean estériles quirúrgicamente (es decir, se hayan sometido a una histerectomía completa, ligadura/oclusión de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral), tengan una afección congénita o adquirida que impida tener hijos o sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos ( consulte el Apéndice, Sección 16.2, para obtener detalles adicionales). Se debe proporcionar documentación del estado posmenopáusico. FCBP debe usar un método anticonceptivo aceptable (consulte la Sección 16.2 del Apéndice) para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 30 días (lo que supera las 5 vidas medias) después de la última dosis de IP. FCBP debe comenzar a usar un método anticonceptivo aceptable al menos 14 días antes del D1 de IP.
10. Los sujetos masculinos con parejas femeninas deben tener azoospermia debido a una vasectomía anterior o a una afección médica subyacente o deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante el tratamiento y durante 30 días (lo que supera las 5 vidas medias) después de la última dosis de SL-279252 (consulte la sección del Apéndice). 16.2). Los sujetos masculinos con potencial reproductivo deben comenzar a usar métodos anticonceptivos aceptables al menos 14 días antes del D1 del tratamiento con SL-279252 según la Sección 16.2 del Apéndice.

11. Todos los AA resultantes de la inmunoterapia anticancerígena previa se han resuelto (NOTA: las excepciones incluyen alopecia, vitíligo y endocrinopatías tratadas adecuadamente con reemplazo hormonal).

    • Los sujetos que interrumpieron la terapia previa con PD-1/L1 debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario no son elegibles

12. Recuperación de toxicidades de tratamientos anticancerígenos previos que incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia o cualquier otra terapia anticancerígena al inicio o ≤ Grado 1. (NOTA: toxicidades de bajo grado (p. ej., alopecia, linfopenia ≤ Grado 2, hipomagnesemia ≤ Grado 2) , ≤ neuropatía de grado 2) puede permitirse a discreción del investigador si se considera clínicamente insignificante. Por favor consulte el Monitor Médico del Patrocinador para discutir estos casos).

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Ha recibido más de dos regímenes de tratamiento previos que contienen inhibidores de puntos de control (el régimen se refiere a monoterapia o inmunoterapias combinadas) o ha recibido tratamiento previo con un agonista OX40.

   • No se requiere terapia previa con PD-1/L1.

2. Refractario a la última terapia basada en inhibidores de PD-1/L1, que se define como la progresión de la enfermedad dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento.

   • Los sujetos deben haber tenido un beneficio clínico (enfermedad estable o respuesta) a la última terapia basada en inhibidores de PD-1/L1 durante al menos tres meses para ser elegibles.

3. Cualquier terapia contra el cáncer dentro de los intervalos de tiempo indicados a continuación antes de la primera dosis (D1) de SL-279252.

   Terapia Período de lavado Quimioterapia 3 semanas Terapia hormonal 3 semanas Inhibidor de PD-1/L1 y otras inmunoterapias no especificadas 3 semanas Vacuna antitumoral 4 semanas Terapia basada en células 8 semanas Otros mAb o terapias biológicas 3 semanas Cirugía mayor 2 semanas Radiación (excepto con intención paliativa que no requiere lavado) 2 semanas

4. Se prohíbe la quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrentes. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer.

5. Uso de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores, actuales o dentro de los 14 días posteriores al D1 de IP con las siguientes excepciones (es decir, lo siguiente está permitido durante el tratamiento con o dentro de los 14 días posteriores al D1 de IP):

   • Corticoides tópicos, intranasales, inhalados, oculares, intraarticulares
   • Dosis fisiológicas de esteroides de reemplazo (p. ej., para insuficiencia suprarrenal) proporcionadas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
   • Premedicación con esteroides para reacciones de hipersensibilidad (HSR; por ejemplo, reacción al contraste intravenoso)
6. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días del D1 de IP.
7. Antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune (la enfermedad autoinmune no se refiere a irAE; para irAE, consulte el criterio de inclusión n.º 11). Las excepciones incluyen diabetes tipo I, vitíligo, alopecia areata o hipo/hipertiroidismo.
8. Neumonitis activa (es decir, inducida por fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, inducida por radiación, etc.).
9. Infección en curso o activa (por ejemplo, sin terapia antimicrobiana sistémica para el tratamiento de la infección dentro de los 5 días posteriores al D1 de IP).
10. Enfermedad de úlcera péptica sintomática o gastritis, diverticulitis activa, otra enfermedad gastrointestinal (GI) grave asociada con diarrea dentro de los 6 meses posteriores al D1 de IP.

11. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada que incluye cualquiera de las siguientes:

    • Miocarditis
    • Angina inestable dentro de los 6 meses desde D1 de IP
    • Infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses desde D1 de IP
    • Hipertensión no controlada
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado sin marcapasos, colapso circulatorio que requiere soporte vasopresor o inotrópico, o arritmia que requiere terapia)
12. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas no tratadas. Los sujetos con metástasis del SNC tratadas deben haber completado el tratamiento definitivo (radioterapia y/o cirugía) > 2 semanas antes del D1 de IP y ya no necesitan esteroides.
13. Mujeres que están amamantando.
14. Enfermedad psiquiátrica/circunstancias sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de eventos adversos o la capacidad comprometida para proporcionar un consentimiento informado por escrito.
15. Otra neoplasia maligna que requiere terapia activa y que, en opinión del investigador y del patrocinador, interferiría con el seguimiento de las evaluaciones radiológicas de la respuesta a la IP.
16. Se ha sometido a un alotrasplante de células madre o un trasplante de órganos.

17. Antecedentes conocidos o prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana, o prueba positiva para la hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o el virus de la hepatitis C ([VHC]; si la prueba de anticuerpos (Ab) del VHC es positiva, verifique el ácido ribonucleico del VHC [ARN]).

    • (NOTA: Virus de la hepatitis B (VHB): los sujetos que tienen anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] positivos, pero HBsAg negativos son elegibles para la inscripción. VHC: Los sujetos que son VHC Ab positivos, pero VHC ARN negativos son elegibles para la inscripción).