UM171 Expandiertes Nabelschnurblut bei Patienten mit akuter Hochrisiko-Leukämie/Myelodysplasie

Einschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer akuten Hochrisiko-Leukämie/Myelodysplasie, definiert als eine der folgenden:

   I. Akute myeloische Leukämie:

   1. Primäres Induktionsversagen (kein CR oder CRi nach ≥ 2 Zyklen Induktionstherapie oder nach ≥ 1 Induktion mit hochdosiertem Ara-C)
   2. Chemorefraktäres Rezidiv (kein CR oder CRi nach 1 chemointensiver Behandlung)
   3. Rückfall nach allogener oder autologer Transplantation
   4. Hochrisiko-AML bei CR1: i) jede nachteilige genetische Anomalie gemäß der Definition des European Leukemia Net, ausgenommen FLT3-Mutation; ii) sekundäre oder therapiebedingte AML, ausgenommen genetische Anomalien mit gutem Risiko (wie von ELN definiert); oder iii) jedes andere schlechte Risikomerkmal, von dem bekannt ist, dass es mit einem PFS oder DFS von ≤ 40 % 2 Jahre nach einer konventionellen Transplantation assoziiert ist.
   5. CR2 ausgenommen genetische Anomalien mit gutem Risiko, definiert durch ELN
   6. ≥CR3

   II. Akute lymphoide Leukämie

   1. Primärer Induktionsfehler (≥ 2 Induktionen)
   2. Chemorefraktärer Rückfall (mindestens 1 intensive Induktionschemotherapie; Blinatumomab, Inotuzumab oder CAR-T-Zellen können als Äquivalent betrachtet werden)
   3. Rückfall nach allogener oder autologer Transplantation
   4. Hochrisiko-ALL bei CR1: Ph wie ALL oder jedes andere Merkmal mit geringem Risiko, von dem bekannt ist, dass es mit einem PFS oder DFS von ≤ 40 % 2 Jahre nach einer konventionellen Transplantation assoziiert ist.
   5. ≥CR2
   6. MRD+ innerhalb von 1 Monat nach Beginn des Konditionierungsregimes.

   III. Myelodysplastisches Syndrom

   1. Rückfall nach allogener oder autologer Transplantation
   2. ≥10 % Blasten innerhalb von 1 Monat nach Beginn des Konditionierungsregimes
   3. Sehr schlechte Zytogenetik (> 3 Anomalien)
   4. Jedes schlechte Risikomerkmal, das bekanntermaßen mit einem PFS oder DFS von ≤ 40 % 2 Jahre nach einer konventionellen Transplantation assoziiert ist
   5. TP53-Mutation
   6. ≥40 Jahre alt und RAS- oder JAK2-Mutation
   7. CMML mit HCT-spezifischem CPSS-Score hoch oder intermediär-2
   8. Stabile Erkrankung (Fehlen von CR/PR/HI) nach 6 Zyklen Azacitidin (oder einem anderen demethylierenden Mittel)
   9. Fortschreitende Erkrankung unter Azacitidin (oder einem anderen demethylierenden Mittel)
2. 18-70 Jahre alt

3. Verfügbarkeit von 2 CBs ≥ 4/8 HLA-Übereinstimmung, wenn A, B, C und DRB1 auf Allelebene durchgeführt werden.

   I. Zu erweiterndes Kabel:

   1. CD34+-Zellzahl > 0,5 x 105/kg und TNC > 1,5 x 107/kg (diese Zahlen sind alle vor dem Einfrieren)
   2. Muss vor der Kryokonservierung von der Bank erythrodepletiert werden
   3. Muss von einer Nabelschnurbank stammen, die von der FACT (Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy) akkreditiert, von der FDA zugelassen oder für NMDP IND berechtigt ist.

   II. Nicht erweitertes CB-/Ersatzkabel:

   1. TNC-Zahl vor dem Einfrieren ≥ 2,0 x 107/kg mit CD34+-Zellen ≥1,5 x 105/kg oder TNC-Zahl ≥ 1,5 x 107 TNC/kg mit CD34+-Zellen ≥1,7 x 105/kg. Wenn ein einzelnes Kabel diese Kriterien nicht erfüllt, sind 2 Ersatzkabel eine akzeptable Alternative mit einem Minimum von jeweils 1,5 x 107/kg TNC- und 1 x 105/kg CD34+-Zellen; Eine andere akzeptable HSC-Ersatzquelle könnte ein haploidentischer Spender mit ärztlicher Genehmigung vor Beginn des Konditionierungsregimes sein.
   2. Muss von einer Kabelbank stammen, die FACT-akkreditiert, von der FDA zugelassen oder für NMDP IND berechtigt ist
4. Karnofsky-Score ≥ 70 %
5. Bilirubin < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es besteht ein Zusammenhang mit Gilbert-Krankheit oder Hämolyse; AST und ALT ≤ 2,5 x ULN; alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN.
6. Geschätzte oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
7. Hämatopoetischer Zelltransplantations-spezifischer Komorbiditätsindex (HCT-CI) ≤5 für Patienten < 60 Jahre; HCT-CI ≤ 3 für Patienten < 60 Jahre und akute Leukämie nicht in CR/CRi; HCT-CI ≤3 für Patienten im Alter von 60-65 Jahren; HCT-KI ≤ 1, wenn 66-70 Jahre alt.
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 40 %
9. Forcierte Vitalkapazität (FVC), forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und für Hämoglobin korrigierte Diffusionskapazität (DLCOc) ≥ 50 % des Sollwerts
10. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
11. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, während der Aufnahme in die Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient wurde nie mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt und das geplante Konditionierungsregime umfasst keine 12 Gy TBI (Ausnahmen sind zulässig, wenn von PI genehmigt).
2. Allogene myeloablative Transplantation innerhalb von 6 Monaten.
3. Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten.
4. Geplante Anwendung von ATG im Konditionierungsschema (Ausnahmen erlaubt, wenn von PI genehmigt, in diesem Fall muss ATG an Gewicht/Lymphozytenzahl angepasst und mehr als 1 Woche vor der Transplantation verabreicht werden; jeder Patient, der ATG erhält, wird Immunwiederherstellungsstudien unterzogen, wird es aber nicht wird mit den übrigen Patienten gezählt und separat analysiert).
5. Geplante Verwendung eines HLA-abgestimmten CB (8/8-Allel-abgestimmt)
6. Unkontrollierte Infektion.
7. Vorhandensein einer anderen Malignität als derjenigen, für die die CB-Transplantation durchgeführt wird, mit einer geschätzten Überlebensrate von weniger als 75 % nach 5 Jahren.
8. Seropositivität für HIV.
9. Hepatitis-B- oder -C-Infektion mit messbarer Viruslast. Patienten mit chronischer Hepatitis-B- oder -C-Infektion benötigen unabhängig von der Viruslast eine klare Dokumentation des Fehlens einer Zirrhose, entweder durch Fibroscan oder Biopsie. Wird Fibroscan als Methode verwendet, muss der Test eindeutig negativ sein.
10. Leberzirrhose.
11. Aktive Beteiligung des zentralen Nervensystems
12. Chlorom > 2 cm
13. ≥50 % Blasten im Knochenmark in einer auswertbaren Knochenmarkprobe (> 25 % der normalen Zellstruktur für das Alter), die weniger als einen Monat vor Beginn des Konditionierungsschemas entnommen wurde.
14. Periphere Explosionen >1000/mm3
15. Schwangerschaft, Stillzeit oder mangelnde Bereitschaft, geeignete Verhütungsmittel anzuwenden.
16. Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Eintritt in die Studie.
17. Der Patient ist nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Behandlungsprotokoll einzuhalten, einschließlich angemessener unterstützender Maßnahmen, Nachsorge und Tests.
18. Alle anormalen Zustände oder Laborergebnisse, die der PI als geeignet erachtet, den Zustand des Patienten oder das Studienergebnis zu verändern.