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JS001 in Kombination mit Regorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

11. Mai 2020 aktualisiert von: Ruihua Xu, Sun Yat-sen University

Eine multizentrische, offene klinische Phase-I/II-Studie zur Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit eines rekombinanten humanisierten monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpers zur Injektion (JS001) in Kombination mit Regorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Darmkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in China. Regorafenib ist der Standard-Multi-Kinase-Inhibitor für refraktären fortgeschrittenen Darmkrebs. Bei Mäusen erwies sich Regorafenib in Kombination mit Anti-PD-1 als überlegen gegenüber Regorafenib, das beim Menschen noch nicht verifiziert wurde. JS001 ist der chinesische monoklonale Anti-PD-1-Antikörper zur Injektion, der für Melanome zugelassen wurde. Diese Studie ist die erste multizentrische, offene klinische Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von JS001 in Kombination mit Regorafenib-Tabletten bei Patienten mit MSS/MSI-L/pMMR, rezidiviertem oder metastasiertem Darmkrebs, die eine systemische Behandlung auf der Basis von Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan versagt haben oder diese nicht vertragen. Die klinische Phase-I-Studie soll die maximal tolerierte Dosis (MTD) und dosislimitierende Toxizität (DLT) der Regorafenib-Tablette in diesem Regime bestimmen und eine akzeptable sichere Dosis für die klinische Phase-II-Studie auswählen, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination weiter zu bestimmen Behandlungsschema bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Darmkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in China, wobei Inzidenz und Mortalität unter den bösartigen Erkrankungen in China an 3. und 4. Stelle stehen. Regorafenib ist der Standard-Multi-Kinase-Inhibitor für refraktäres metastasierendes Kolorektalkarzinom mit mehreren Anti-Tumor-Wirkungen durch Hemmung von Zielen im Zusammenhang mit Tumorzellproliferation, Tumormetastasierung, Tumorangiogenese und Tumor-Immunescape, seine Wirksamkeit ist jedoch begrenzt. Die Immuntherapie ist zur Standardbehandlung für mCRC-Patienten mit MSI-H/dMMR geworden. Eine Kombination aus Anti-Angiogenese-Behandlung und Immuntherapie kann eine bessere Anti-Tumor-Wirkung haben. Bei Mäusen erwies sich Regorafenib in Kombination mit Anti-PD-1 als überlegen gegenüber Regorafenib, das beim Menschen noch nicht verifiziert wurde. JS001 ist der chinesische monoklonale Anti-PD-1-Antikörper zur Injektion, der für Melanome zugelassen wurde. Diese Studie ist die erste multizentrische, offene klinische Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von JS001 in Kombination mit Regorafenib-Tabletten bei Patienten mit MSS/MSI-L/pMMR, rezidiviertem oder metastasiertem Darmkrebs, die eine systemische Behandlung auf der Basis von Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan versagt haben oder diese nicht vertragen. Die klinische Phase-I-Studie soll die maximal tolerierte Dosis (MTD) und dosislimitierende Toxizität (DLT) der Regorafenib-Tablette in diesem Regime bestimmen und eine akzeptable sichere Dosis für die klinische Phase-II-Studie auswählen, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination weiter zu bestimmen Behandlungsschema bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

44

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, China, 510060
        • Sun Yat-sen University Cancer Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren;
  2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums mit inoperabler rezidivierter oder metastasierter Erkrankung;
  3. Mikrosatellitenstabilität (MSS) oder Mikrosatelliteninstabilität-niedrig (MSI-L) oder kompetente Expression des DNA-Mismatch-Reparaturgens (pMMR);
  4. Patienten, die nach einer vorangegangenen systemischen Behandlung bei rezidiviertem oder metastasiertem Dickdarmkrebs versagt haben oder diese nicht vertragen, mit nicht mehr als 3 Monaten für das Fortschreiten der Krankheit nach der letzten systemischen Behandlung. Die systemische Behandlung muss Fluorouracil, Oxaliplatin und Irinotecan enthalten, mit oder ohne zielgerichtete Therapie (Bevacizumab, Cetuximab usw.);
  5. Mit mindestens 1 messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien; 1) Nicht nodale Läsionen mit einem maximalen Durchmesser von ≥ 10 mm oder nodale Läsionen mit einer kurzen Achse von ≥ 15 mm; 2) Für Läsionen, die zuvor lokal mit Strahlentherapie oder Ablation behandelt wurden, können diese bei einer eindeutigen Progression gemäß RECIST 1.1 und einem maximalen Durchmesser von ≥ 10 mm ebenfalls als messbare Zielläsionen angesehen werden.
  6. ECOG-Score 0-1;
  7. Erwartetes Überleben ≥3 Monate;
  8. Gute Organfunktion (ohne Bluttransfusion, Anwendung hämatopoetisch stimulierender Faktoren oder Transfusion von Albumin oder Blutprodukten innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung):

1) Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100.000 /mm3; 2) Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /mm3; 3) Hämoglobin (Hb)-Spiegel ≥9,0 g/dl; 4) Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,5; 5) Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; 6) glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,5 %; 7) Gesamtbilirubin (TBIL)-Spiegel ≤ 1,5 × ULN; 8) Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN im Fall von Lebermetastasen); 9) Alkalischer Phosphatasespiegel ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN im Fall von Lebermetastasen); 10) Serum-Kreatinin (Cr)-Spiegel ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min; 11) Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; 12) Normales, im Serum freies Schilddrüsenhormon (T4); 13) Normales, im Serum freies Triiodthyronin (T3); 14) Serumamylase ≤ 1,5 × ULN; 15) Lipase ≤ 1,5 × ULN. 9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben und während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis Verhütungsmaßnahmen ergreifen und das Stillen vermeiden; männliche Probanden müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis getroffenen Verhütungsmaßnahmen zustimmen.

10. Kann die schriftliche Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

  1. Diagnose einer anderen Malignität an einem anderen Primärstandort oder einem anderen histologischen Typ als Darmkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
  2. Hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder mangelhafte Expression des DNA-Mismatch-Reparaturgens (dMMR);
  3. Vorherige Behandlung mit Regorafenib, PD-1/PD-L1/PD-L2-Antikörper oder einem anderen Antikörper, der auf kostimulatorische T-Zell- oder Checkpoint-Signalwege wirkt;
  4. Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder Hilfsstoffe oder Allergie gegen ähnliche Medikamente;
  5. innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder nicht mehr als 5 Halbwertszeiten seit der letzten Dosis eine andere Antitumorbehandlung erhalten haben;
  6. Haben an einer anderen klinischen Studie teilgenommen und das Medikament innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten;
  7. sich einer größeren Operation oder offenen Biopsie unterzogen haben oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ein massives Trauma erlitten haben;
  8. Immunsuppressiva (ausgenommen inhalative Kortikosteroide oder ≤ 10 mg/Tag Prednison oder andere systemische Steroide in äquivalenter pharmaphysiologischer Dosis) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben;
  9. Lassen Sie sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit attenuierten Lebendimpfstoffen impfen oder planen Sie eine Impfung während der Studie;
  10. CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sollten nicht innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studie abgesetzt werden;
  11. Bekannte Metastasierung im Zentralnervensystem;
  12. Gegenwart oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung;
  13. Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) (HIV-Antikörper-positiv) oder aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (HCV-Antikörper-positiv) oder aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBsAg- oder HBcAb-positiv und HBV-DNA ≥2000 IE). /ml (Kopien/ml)) oder andere schwere Infektionen, die eine systemische Antibiotikabehandlung erfordern, oder unerklärliche Körpertemperatur >38,5℃ während des Screeningzeitraums/vor der Studienbehandlung;
  14. Vorhandensein von Pleuraerguss, Peritonealerguss oder Perikarderguss;
  15. Entwicklung der folgenden Krankheiten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz über NYHA-Grad 2, schlecht kontrollierte Arrhythmie;
  16. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg);
  17. Bei Blutungsneigung oder offensichtlicher Hämoptyse oder anderen hämorrhagischen Ereignissen (z. Magen-Darm-Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür) innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder Vorliegen einer erblichen oder erworbenen Blutung oder Thromboseneigung (z. Hämophilie, Koagulopathie, Thrombozytopenie usw.) oder aktuelle/langfristige thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie (außer Aspirin ≤ 100 mg/Tag);
  18. Entwicklung arterieller/venöser thrombotischer Ereignisse, z. zerebrovaskulärer Unfall (transiente ischämische Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt etc.), tiefe Venenthrombose, Vaskulitis etc. innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung;
  19. Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;
  20. Krampfanfälle, die Medikamente erfordern (z. Behandlung mit Steroiden oder Antiepileptika);
  21. Vorhandensein einer Malabsorptionsstörung;
  22. Kann das Studienmedikament nicht schlucken;
  23. Vorhandensein von Toxizitäten (außer Alopezie) von Grad 2 und höher (CTCAE V5.0) aufgrund einer vorherigen Antitumorbehandlung oder eines chirurgischen Eingriffs;
  24. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch, illegalem Drogenkonsum oder Alkoholabhängigkeit;
  25. Patienten mit anderen schweren akuten oder chronischen Erkrankungen, die das Risiko der Teilnahme an der Studie und der Studienbehandlung erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und die vom Prüfarzt als nicht geeignet für die Teilnahme an dieser klinischen Studie beurteilt werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: JS001/Regorafenib
rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper zur Injektion (JS001) in Kombination mit einer Regorafenib-Tablette
Arzneimittel: JS001
JS001 3 mg/kg, iv Tropf, d1, d15, q4w
Andere Namen:
  • rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper zur Injektion
Arzneimittel: Regorafenib-Tablette
80/120/160 mg, p.o., d1-d21, Q4w.
Andere Namen:
  • STIVARGA

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal verträgliche Dosis (MTD)
Zeitfenster: 28 Tage nach der ersten Dosis von JS001 und Regorafenib, bewertet bis zu 8 Monaten
Die maximale Dosis, die die aufgenommenen Patienten während der Dosiseskalation der klinischen Phase-I-Studie gemäß der mTPI-Methode vertragen können
28 Tage nach der ersten Dosis von JS001 und Regorafenib, bewertet bis zu 8 Monaten
Dosislimitierende Toxizität (DLT)
Zeitfenster: 28 Tage nach der ersten Dosis von JS001 und Regorafenib, bewertet bis zu 8 Monaten
Schwere Toxizität, die mit JS001 oder Regorafenib während der Dosiseskalation der klinischen Phase-I-Studie gemäß der mTPI-Methode zusammenhängen kann
28 Tage nach der ersten Dosis von JS001 und Regorafenib, bewertet bis zu 8 Monaten
Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Das Verhältnis der Patienten, die als CR oder PR bewertet werden
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Das Kaplan-Meier-Überleben vom Beginn des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Todesdatum
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Das Kaplan-Meier-Überleben vom Beginn des ersten Zyklus bis zum Tod jeglicher Ursache oder dem Datum der letzten Nachbeobachtung.
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Seuchenkontrollrate (DCR)
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Definiert als der Anteil der Patienten, deren Tumore schrumpfen oder für einen bestimmten Zeitraum stabil bleiben, einschließlich CR, PR und SD.
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Dauer des Ansprechens (DOR)
Zeitfenster: die erste Beurteilung eines Tumors als PR oder CR und die erste Beurteilung als PD oder eine beliebige Todesursache oder das letzte Nachsorgedatum, beurteilt bis zu 2 Jahre.
definiert als die Zeit zwischen der ersten Beurteilung eines Tumors als PR oder CR und der ersten Beurteilung als PD oder einer beliebigen Todesursache
die erste Beurteilung eines Tumors als PR oder CR und die erste Beurteilung als PD oder eine beliebige Todesursache oder das letzte Nachsorgedatum, beurteilt bis zu 2 Jahre.
Schwere Toxizität
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Toxizität ≥ Grad 3
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
cfDNA
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Die dynamische Variation von zirkulierender freier DNA oder zellfreier DNA (cfDNA) bei der Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung von Immuntherapien
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Mikroorganismus im Darm
Zeitfenster: ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre
Die Zusammensetzung der Darmmikroorganismen vor und nach der Behandlung wurde von Darmmikroorganismen getestet, die Beziehung zwischen der Alpha-Diversität und Beta-Diversität der Darmflora und der Immuntherapieantwort sowie zwischen der Alpha-Diversität und Beta-Diversität der Darmmikroorganismen und der Toxizität und Verträglichkeit der Behandlung.
ab dem Datum des Beginns des ersten Zyklus bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sun Yat-sen University

Mitarbeiter

Shanghai Junshi Bioscience Co., Ltd.

Ermittler

  • Hauptermittler: Rui-hua Xu, PhD, Sun Yat-sen University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

12. März 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

20. November 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. April 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Mai 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

13. Mai 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Mai 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Mai 2020

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • JS001/Regorafenib in mCRC

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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