JS001 combinado com Regorafenibe em pacientes com câncer colorretal avançado

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com idade ≥18 anos;
2. Adenocarcinoma de cólon ou retal confirmado histológica ou citologicamente, com recidiva irressecável ou doença metastática;
3. Estabilidade de microssatélites (MSS) ou baixa instabilidade de microssatélites (MSI-L), ou expressão proficiente do gene de reparo de incompatibilidade de DNA (pMMR);
4. Pacientes que falharam ou não toleram após tratamento sistêmico anterior para câncer colorretal recidivante ou metastático, com não mais de 3 meses para progressão da doença após o último tratamento sistêmico. O tratamento sistêmico deve conter fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano, com ou sem terapia-alvo (bevacizumabe, cetuximabe, etc.);
5. Com pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1; 1) Lesões não nodais com diâmetro máximo ≥10mm, ou lesões nodais com eixo curto ≥15mm; 2) Para lesões previamente tratadas localmente com radioterapia ou ablação, se houver progressão definida de acordo com RECIST 1.1, e diâmetro máximo ≥10mm, estas também podem ser consideradas como lesões-alvo mensuráveis.
6. pontuação ECOG 0-1;
7. Sobrevida esperada ≥3 meses;
8. Boa função do órgão (sem transfusão de sangue, uso de fatores estimulantes hematopoiéticos ou transfusão de albumina ou hemoderivados nos 14 dias anteriores ao exame):

1) Contagem de plaquetas (PLT) ≥100.000 /mm3; 2) Contagem de neutrófilos (ANC) ≥1.500 /mm3; 3) Nível de hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dl; 4) Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5; 5) Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×LSN; 6) Hemoglobina glicosilada (HbA1c) <7,5%; 7) Nível de bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×LSN; 8) Nível de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×LSN (≤5×LSN em caso de metástase hepática); 9) Nível de fosfatase alcalina ≤2,5×LSN (≤5×LSN em caso de metástase hepática); 10) Nível sérico de creatinina (Cr) ≤1,5×LSN e depuração de creatinina ≥60 ml/min; 11) Hormônio estimulante da tireoide (TSH) ≤LSN; 12) Hormônio tireoidiano livre sérico normal (T4); 13) Triiodotironina isenta de soro normal (T3); 14) Amilase sérica ≤1,5×ULN; 15) Lipase ≤1,5×ULN. 9. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo, devem tomar medidas contraceptivas e evitar a amamentação durante o estudo e por 3 meses após a última dose; indivíduos do sexo masculino devem concordar em tomar medidas contraceptivas durante o estudo e por 3 meses após a última dose.

10. Capaz de entender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de qualquer outra malignidade em local primário diferente ou de tipo histológico diferente de câncer colorretal dentro de 5 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto células basais tratadas adequadamente ou câncer de pele de células escamosas ou carcinoma in situ do colo do útero;
2. Instabilidade de microssatélite alta (MSI-H) ou expressão deficiente do gene de reparo de DNA incompatível (dMMR);
3. Tratamento prévio com regorafenibe, anticorpo PD-1/PD-L1/PD-L2 ou qualquer outro anticorpo que atue nas vias coestimuladoras ou de checkpoint de células T;
4. Alergia conhecida ao medicamento ou excipientes do estudo, ou alergia a medicamentos similares;
5. Ter recebido outro tratamento antitumoral dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou não mais do que 5 meias-vidas desde a última dose;
6. Ter participado de outro estudo clínico e recebido o medicamento dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo;
7. Ter sido submetido a cirurgia de grande porte ou biópsia aberta ou sofrer trauma maciço nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;
8. Ter recebido imunossupressores (excluindo corticosteróides inalados ou ≤10 mg/dia de prednisona ou outros esteróides sistêmicos em dose farmacofisiológica equivalente) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
9. Ter vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou planejar a vacinação durante o estudo;
10. Os indutores ou inibidores do CYP3A4 não devem ser interrompidos 1 semana antes do início do tratamento do estudo e durante o estudo;
11. Metástase conhecida para o sistema nervoso central;
12. Presente ou histórico de qualquer doença autoimune;
13. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo positivo para HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) (anticorpo positivo para HCV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg ou HBcAb positivo e HBV-DNA ≥2.000 UI /ml (cópias/ml)), ou outra infecção grave que requer tratamento antibiótico sistêmico, ou temperatura corporal inexplicada >38,5℃ durante o período de triagem/antes do tratamento do estudo;
14. Presença de derrame pleural, derrame peritoneal ou derrame pericárdico;
15. Desenvolvimento das seguintes doenças dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva acima do grau 2 da NYHA, arritmia mal controlada;
16. hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg);
17. Com tendência hemorrágica, hemoptise evidente ou outros eventos hemorrágicos (p. hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica) dentro de 2 meses antes do início do tratamento do estudo, ou presença de sangramento hereditário ou adquirido ou tendência trombótica (por exemplo, hemofilia, coagulopatia, trombocitopenia, etc.) ou terapia trombolítica ou anticoagulante atual/longo prazo (exceto aspirina ≤100 mg/dia);
18. Desenvolvimento de eventos trombóticos arteriais/venosos, por ex. acidente vascular cerebral (ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral etc.), trombose venosa profunda, vasculite, etc. dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
19. História de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;
20. Convulsão que requer droga (por ex. esteróides ou drogas antiepilépticas);
21. Presença de distúrbio de má absorção;
22. Incapaz de engolir o medicamento do estudo;
23. Presença de toxicidades (exceto alopecia) de grau 2 e superior (CTCAE V5.0) devido a tratamento antitumoral anterior ou procedimento cirúrgico;
24. História de abuso de drogas, uso de drogas ilegais ou dependência de álcool;
25. Pacientes com outras condições graves agudas ou crônicas que podem aumentar o risco de participação no estudo e no tratamento do estudo, ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e julgados pelo investigador como não adequados para participação neste ensaio clínico.