JS001 v kombinaci s regorafenibem u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥18 let;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta s neresekovatelným relabujícím nebo metastatickým onemocněním;
3. Stabilita mikrosatelitů (MSS) nebo nízká nestabilita mikrosatelitů (MSI-L) nebo zdatná exprese genu pro opravu chybného párování DNA (pMMR);
4. Pacienti, kteří selhali nebo ji nemohou tolerovat po předchozí systémové léčbě relapsu nebo metastatického kolorektálního karcinomu, přičemž progrese onemocnění po poslední systémové léčbě není delší než 3 měsíce. Systémová léčba musí obsahovat fluorouracil, oxaliplatinu a irinotekan, s cílenou terapií nebo bez ní (bevacizumab, cetuximab atd.);
5. S alespoň 1 měřitelnou lézí podle kritérií RECIST 1.1; 1) Nenodální léze s maximálním průměrem ≥10 mm nebo nodální léze s krátkou osou ≥15 mm; 2) U lézí dříve léčených lokálně radioterapií nebo ablací, pokud došlo k jednoznačné progresi podle RECIST 1.1 a maximálnímu průměru ≥10 mm, lze tyto léze rovněž považovat za měřitelné cílové léze.
6. skóre ECOG 0-1;
7. Očekávané přežití ≥3 měsíce;
8. Dobrá orgánová funkce (bez krevní transfuze, použití hematopoetických stimulačních faktorů nebo transfuze albuminu nebo krevních produktů do 14 dnů před vyšetřením):

1) počet krevních destiček (PLT) ≥100 000 /mm3; 2) počet neutrofilů (ANC) ≥1500 /mm3; 3) hladina hemoglobinu (Hb) ≥9,0 g/dl; 4) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5; 5) Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN; 6) Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) <7,5 %; 7) Hladina celkového bilirubinu (TBIL) ≤1,5×ULN; 8) Hladina alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤2,5×ULN (≤5×ULN v případě jaterních metastáz); 9) Hladina alkalické fosfatázy ≤2,5×ULN (≤5×ULN v případě jaterních metastáz); 10) Hladina sérového kreatininu (Cr) ≤1,5×ULN a clearance kreatininu ≥60 ml/min; 11) Tyreotropní hormon (TSH) ≤ULN; 12) Normální sérový volný hormon štítné žlázy (T4); 13) Normální sérový volný trijodtyronin (T3); 14) sérová amyláza < 1,5 x ULN; 15) Lipáza ≤1,5xULN. 9. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test a musí během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používat antikoncepční opatření a vyhýbat se kojení; muži musí souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce.

10. Schopný porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnóza jakékoli jiné malignity v jiné primární lokalizaci nebo jiného histologického typu od kolorektálního karcinomu během 5 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku;
2. Vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H) nebo nedostatečná exprese genu pro opravu chybného párování DNA (dMMR);
3. Předchozí léčba regorafenibem, protilátkou PD-1/PD-L1/PD-L2 nebo jakoukoli jinou protilátkou, která působí na kostimulační nebo kontrolní dráhy T buněk;
4. Známá alergie na studované léčivo nebo pomocné látky nebo alergie na podobná léčiva;
5. dostávali jinou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo ne více než 5 poločasů od poslední dávky;
6. účastnit se jiné klinické studie a dostávat lék během 4 týdnů před zahájením studijní léčby;
7. podstoupili velkou operaci nebo otevřenou biopsii nebo měli masivní trauma během 4 týdnů před zahájením studijní léčby;
8. dostávali imunosupresiva (kromě inhalačních kortikosteroidů nebo ≤10 mg/den prednisonu nebo jiných systémových steroidů v ekvivalentní farmakologické dávce) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby;
9. nechat se očkovat atenuovanými živými vakcínami během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo plánovat očkování během studie;
10. Induktory nebo inhibitory CYP3A4 by neměly být vysazeny během 1 týdne před zahájením studijní léčby a během studie;
11. Známé metastázy do centrálního nervového systému;
12. Současné nebo v anamnéze jakékoli autoimunitní onemocnění;
13. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV protilátky) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní HCV protilátky) nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (HBsAg nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA ≥2000 IU /ml (kopie/ml)), nebo jiná závažná infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky nebo nevysvětlitelná tělesná teplota >38,5 °C během období screeningu/před léčbou ve studii;
14. Přítomnost pleurálního výpotku, peritoneálního výpotku nebo perikardiálního výpotku;
15. Vývoj následujících onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání vyšší než NYHA stupeň 2, špatně kontrolovaná arytmie;
16. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg);
17. Se sklonem ke krvácení nebo zjevnou hemoptýzou nebo jinými hemoragickými příhodami (např. gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed) během 2 měsíců před zahájením studijní léčby nebo přítomnost dědičného nebo získaného krvácení nebo sklonu k trombóze (např. hemofilie, koagulopatie, trombocytopenie atd.) nebo současná/dlouhodobá trombolytická nebo antikoagulační léčba (kromě aspirinu ≤100 mg/den);
18. Rozvoj arteriálních/venózních trombotických příhod, např. cerebrovaskulární příhoda (přechodný ischemický záchvat, mozkové krvácení, mozkový infarkt atd.), hluboká žilní trombóza, vaskulitida atd. během 6 měsíců před zahájením studijní léčby;
19. Anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
20. Záchvat vyžadující drogu (např. léčba steroidy nebo antiepileptiky);
21. Přítomnost malabsorpční poruchy;
22. Nelze spolknout studovaný lék;
23. Přítomnost toxicit (kromě alopecie) stupně 2 a vyššího (CTCAE V5.0) v důsledku předchozí protinádorové léčby nebo chirurgického zákroku;
24. Anamnéza zneužívání drog, užívání nelegálních drog nebo závislosti na alkoholu;
25. Pacienti s jinými závažnými akutními nebo chronickými stavy, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii a studijní léčbě nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie, a které zkoušející posoudil jako nevhodné pro účast v této klinické studii.