JS001 kombinert med regorafenib hos pasienter med avansert tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. menn og kvinner i alderen ≥18 år;
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarm eller rektal, med resektabel tilbakefall eller metastatisk sykdom;
3. Mikrosatellittstabilitet (MSS) eller mikrosatellitt-instabilitet-lav (MSI-L), eller dyktig ekspresjon av DNA mismatch reparasjonsgen (pMMR);
4. Pasienter som har mislyktes eller ikke tåler etter tidligere systemisk behandling for residiverende eller metastatisk kolorektal kreft, med ikke mer enn 3 måneder for sykdomsprogresjon etter siste systemiske behandling. Den systemiske behandlingen må inneholde fluorouracil, oksaliplatin og irinotekan, med eller uten målrettet behandling (bevacizumab, cetuximab, og så videre);
5. Med minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 kriterier; 1) Ikke-nodale lesjoner med maksimal diameter ≥10 mm, eller nodale lesjoner med kort akse ≥15 mm; 2) For lesjoner tidligere behandlet lokalt med strålebehandling eller ablasjon, dersom det er sikker progresjon i henhold til RECIST 1.1, og maksimal diameter ≥10mm, kan disse også betraktes som målbare mållesjoner.
6. ECOG-score 0-1;
7. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
8. God organfunksjon (uten blodoverføring, bruk av hematopoietiske stimulerende faktorer eller transfusjon av albumin eller blodprodukter innen 14 dager før undersøkelse):

1) antall blodplater (PLT) ≥100 000 /mm3; 2) Nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3; 3) Hemoglobin (Hb) nivå ≥9,0 g/dl; 4) Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5; 5) Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN; 6) glykosylert hemoglobin (HbA1c) <7,5 %; 7) Totalt bilirubin (TBIL) nivå ≤1,5×ULN; 8) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) nivå ≤2,5×ULN (≤5×ULN ved levermetastaser); 9) Alkalisk fosfatasenivå ≤2,5×ULN (≤5×ULN ved levermetastaser); 10) Serumkreatinin (Cr) nivå ≤1,5×ULN og kreatininclearance ≥60 ml/min; 11) Skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) ≤ULN; 12) Normalt serumfritt skjoldbruskhormon (T4); 13) Normalt serumfritt trijodtyronin (T3); 14) Serumamylase ≤1,5 ​​x ULN; 15) Lipase ≤1,5×ULN. 9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest, og må ta prevensjonstiltak og unngå amming under studien og i 3 måneder etter siste dose; Mannlige forsøkspersoner må godta prevensjonstiltak under studien og i 3 måneder etter siste dose.

10. Kunne forstå og villig til å signere skriftlig informert samtykkeskjema.

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnostisering av enhver annen malignitet på et annet primært sted eller av annen histologisk type enn kolorektal kreft innen 5 år før oppstart av studiebehandling, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft eller karsinom in situ i livmorhalsen;
2. Mikrosatellitt ustabilitet-høy (MSI-H) eller mangelfull ekspresjon av DNA mismatch reparasjonsgen (dMMR);
3. Tidligere behandling med regorafenib, PD-1/PD-L1/PD-L2-antistoff eller et hvilket som helst annet antistoff som virker på T-celle-kostimulerende eller sjekkpunktveier;
4. Kjent allergi mot studiemedisin eller hjelpestoffer, eller allergi mot lignende legemidler;
5. Har mottatt annen antitumorbehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller ikke mer enn 5 halveringstider fra siste dose;
6. Har deltatt i andre kliniske studier og mottatt medikament innen 4 uker før oppstart av studiebehandling;
7. Har gjennomgått større operasjoner eller åpen biopsi, eller har massive traumer innen 4 uker før oppstart av studiebehandling;
8. Har mottatt immunsuppressiva (unntatt inhalerte kortikosteroider eller ≤10 mg/dag prednison eller andre systemiske steroider i tilsvarende farmafysiologisk dose) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling;
9. Ha vaksinasjon med svekkede levende vaksiner innen 4 uker før oppstart av studiebehandlingen eller planlegger å vaksinere under studien;
10. CYP3A4-induktorer eller -hemmere skal ikke stoppes innen 1 uke før oppstart av studiebehandling og under studien;
11. Kjent metastaser til sentralnervesystemet;
12. Tilstedeværelse eller historie med autoimmun sykdom;
13. Human immunsviktvirus (HIV) infeksjon (HIV antistoff positiv), eller aktiv hepatitt C virus (HCV) infeksjon (HCV antistoff positiv), eller aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (HBsAg eller HBcAb positiv, og HBV-DNA ≥2000 IE /ml (kopier/ml)), eller annen alvorlig infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling, eller uforklarlig kroppstemperatur >38,5 ℃ under screeningsperioden/før studiebehandling;
14. Tilstedeværelse av pleural effusjon, peritoneal effusjon eller perikardiell effusjon;
15. Utvikling av følgende sykdommer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, kongestiv hjertesvikt over NYHA grad 2, dårlig kontrollert arytmi;
16. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg);
17. Med blødningstendenser, eller tydelig hemoptyse eller andre blødningshendelser (f. gastrointestinal blødning, hemorragisk magesår) innen 2 måneder før oppstart av studiebehandling, eller tilstedeværelse av arvelig eller ervervet blødning eller trombotiske tendenser (f. hemofili, koagulopati, trombocytopeni, etc.), eller nåværende/langvarig trombolytisk eller antikoagulerende behandling (unntatt aspirin ≤100 mg/dag);
18. Utvikling av arterielle/venøse trombotiske hendelser, f.eks. cerebrovaskulær ulykke (forbigående iskemisk anfall, hjerneblødning, hjerneinfarkt etc.), dyp venøs trombose, vaskulitt, etc. innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling;
19. Historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
20. Anfall som krever medikament (f.eks. steroider eller antiepileptika) behandling;
21. Tilstedeværelse av malabsorpsjonsforstyrrelse;
22. Kan ikke svelge studiemedisin;
23. Tilstedeværelse av toksisiteter (unntatt alopecia) av grad 2 og høyere (CTCAE V5.0) på grunn av tidligere antitumorbehandling eller kirurgisk prosedyre;
24. Historie om narkotikamisbruk, ulovlig narkotikabruk eller alkoholavhengighet;
25. Pasienter med andre alvorlige akutte eller kroniske tilstander som kan øke risikoen for deltakelse i studien og studiebehandlingen, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene, og som av etterforskeren vurderes som uegnet for deltakelse i denne kliniske studien.