JS001联合瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌患者

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的男性和女性；
2. 经组织学或细胞学证实的结肠或直肠腺癌，伴有不可切除的复发或转移性疾病；
3. 微卫星稳定性（MSS）或微卫星不稳定性低（MSI-L），或DNA错配修复基因（pMMR）的熟练表达；
4. 既往复发或转移性结直肠癌全身治疗失败或不能耐受，且距上次全身治疗后疾病进展不超过3个月的患者。 全身治疗必须包括氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康，有或没有靶向治疗（贝伐珠单抗、西妥昔单抗等）；
5. 根据 RECIST 1.1 标准，至少有 1 个可测量的病变； 1）最大直径≥10mm的非淋巴结病灶，或短轴≥15mm的淋巴结病灶； 2）既往局部放疗或消融治疗的病灶，如果按RECIST 1.1有明确进展，且最大直径≥10mm，也可认为是可测量的靶病灶。
6. ECOG评分0-1；
7. 预期生存期≥3个月；
8. 脏器功能良好（检查前14天内未输血、未使用造血刺激因子、未输白蛋白或血液制品）：

1）血小板（PLT）计数≥100,000 /mm3； 2) 中性粒细胞计数（ANC）≥1,500 /mm3； 3) 血红蛋白（Hb）水平≥9.0 g/dl； 4）国际标准化比值（INR）≤1.5； 5）凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN； 6）糖化血红蛋白（HbA1c）<7.5%； 7）总胆红素（TBIL）水平≤1.5×ULN； 8）谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平≤2.5×ULN（肝转移≤5×ULN）； 9) 碱性磷酸酶水平≤2.5×ULN（肝转移时≤5×ULN）； 10) 血清肌酐（Cr）水平≤1.5×ULN且肌酐清除率≥60 ml/min； 11）促甲状腺激素（TSH）≤ULN； 12）正常血清游离甲状腺激素（T4）； 13) 正常血清游离三碘甲腺原氨酸 (T3)； 14) 血清淀粉酶≤1.5×ULN； 15) 脂肪酶≤1.5×ULN。 9.育龄女性妊娠试验必须为阴性，在研究期间和末次给药后3个月内必须采取避孕措施并避免母乳喂养；男性受试者必须同意在研究期间和最后一次给药后 3 个月内采取避孕措施。

10.能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 在开始研究治疗之前的 5 年内，在不同原发部位或不同组织学类型的结直肠癌诊断出任何其他恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或宫颈原位癌除外；
2. 微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或 DNA 错配修复基因 (dMMR) 表达缺陷；
3. 既往使用瑞戈非尼、PD-1/PD-L1/PD-L2 抗体或任何其他作用于 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体进行治疗；
4. 已知对研究药物或赋形剂过敏，或对类似药物过敏；
5. 在研究治疗开始前 4 周内接受过其他抗肿瘤治疗，或距最后一次给药不超过 5 个半衰期；
6. 在研究治疗开始前 4 周内参加过其他临床研究并接受过药物治疗；
7. 在研究治疗开始前 4 周内接受过大手术或开放式活检，或有过严重外伤；
8. 在研究治疗开始前 2 周内接受过免疫抑制剂治疗（不包括吸入皮质类固醇或≤10 mg/天泼尼松或等效药理学剂量的其他全身性类固醇）；
9. 在研究治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗或计划在研究期间接种疫苗；
10. CYP3A4 诱导剂或抑制剂不应在研究治疗开始前 1 周内和研究期间停用；
11. 已知转移至中枢神经系统；
12. 任何自身免疫性疾病的存在或病史；
13. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HIV抗体阳性），或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（HCV抗体阳性），或活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（HBsAg或HBcAb阳性，且HBV-DNA≥2000 IU /ml（拷贝数/ml）），或其他需要全身抗生素治疗的严重感染，或筛选期间/研究治疗前不明原因的体温>38.5℃；
14. 存在胸腔积液、腹腔积液或心包积液；
15. 研究治疗开始前 6 个月内出现以下疾病：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、NYHA 2 级以上的充血性心力衰竭、控制不佳的心律失常；
16. 高血压控制不佳（收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg）；
17. 有出血倾向，或有明显咯血或其他出血事件（如 胃肠道出血、出血性胃溃疡）在研究治疗开始前 2 个月内，或存在遗传性或获得性出血或血栓形成倾向（例如 血友病、凝血病、血小板减少症等），或当前/长期溶栓或抗凝治疗（阿司匹林≤100 mg/天除外）；
18. 动脉/静脉血栓形成事件的发展，例如 研究治疗开始前6个月内发生脑血管意外（短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞等）、深静脉血栓、血管炎等；
19. 异基因器官移植或异基因造血干细胞移植史；
20. 癫痫发作需要药物（例如 类固醇或抗癫痫药）治疗；
21. 吸收不良症的存在;
22. 无法吞咽研究药物；
23. 由于先前的抗肿瘤治疗或外科手术，存在 2 级及以上的毒性（脱发除外）（CTCAE V5.0）；
24. 吸毒史、非法吸毒史或酒精依赖史；
25. 患有其他可能增加参与研究和研究治疗的风险，或可能干扰研究结果解释，并被研究者判断为不适合参加本临床试验的严重急性或慢性疾病的患者。