Therapeutische Spülverfahren zur Behandlung der apikalen Parodontitis (TIPTAP)

- Einführung Apikale Parodontitis (AP) ist eine entzündliche Erkrankung des Parodontiums, die auftritt, wenn ein dynamisches Gleichgewicht zwischen mutmaßlichen endodontischen Mikroorganismen und Wirtsabwehrmechanismen besteht.

Das ideale Ziel bei der Behandlung dieser Krankheit besteht darin, die Architektur und Funktionen des periradikulären Gewebes wiederherzustellen, die durch die Immunantwort verloren gegangen sind. Herkömmliche Therapien erzielen diese Ergebnisse indirekt, indem sie die mikrobielle Belastung in infizierten Wurzelkanälen reduzieren und so eine heilungsfördernde Umgebung schaffen. Während dieser Ansatz möglicherweise ausreicht, um die periapikale Wundheilung einzuleiten, die eine hoch koordinierte Abfolge von Hämostase, Entzündung, Proliferation und Umbau erfordert, bietet er keinen zusätzlichen Anreiz für die anschließende biologische Regeneration. Ohne fremde Hilfe reichen diese endogenen Prozesse oft nicht aus, um eine vollständige Geweberegeneration zu erreichen, und werden stattdessen durch reparatives Narbengewebe kompensiert. Anhaltende periapikale Strahlenaufhellungen können daher nicht nur ein Hinweis darauf sein, dass die intraradikuläre Infektion nicht beseitigt werden konnte, sondern auch unzureichende physiologische Regenerationsprozesse, was erklären könnte, warum größere Läsionen höhere Behandlungsversagensraten aufweisen. Es legt auch nahe, dass es zur Erzielung vorhersehbarerer Ergebnisse notwendig wäre, alternative Strategien anzuwenden, die gleichzeitig die mikrobielle Belastung bewältigen und intrinsische Regenerationsereignisse in beschädigten periradikulären Geweben direkt verstärken.

Stammzellen sind für Wundheilungsprozesse von entscheidender Bedeutung, da sie über hohe Proliferationsraten, Selbsterneuerungsfähigkeiten und das Potenzial zur Differenzierung über mehrere Abstammungslinien verfügen. Embryonale Stammzellen sind pluripotent, da sie sich aus jeder der drei Keimschichten zu Stromazellen entwickeln können, wohingegen multipotente postnatale Stammzellen eher auf organspezifische Abstammungslinien beschränkt sind. Letztere eignen sich aufgrund ihrer autologen Natur und ihres Vorkommens in fast allen erwachsenen Geweben besser für die klinische Übertragung. Eine Untergruppe multipotenter Vorläufer, die aus der Keimschicht des Mesoderms stammen und als „mesenchymale Stammzellen“ (MSC) bezeichnet werden erregten in der regenerativen Endodontie besonderes Interesse, da sie zur Entstehung mehrerer mineralienproduzierender Mesodermlinien, einschließlich Knochen, führen können. Darüber hinaus; Während sie bekanntermaßen aus dem Knochenmark gewonnen werden, wurden andere Reservoire aus der Pulpa und dem damit verbundenen parodontalen Gewebe bleibender und Milchzähne isoliert. Zu diesen „Dental-MSC“-Nischen, die nach ihrem Ursprungsgewebe benannt sind, gehören „Dentalpulpa-Stammzellen“ (DPSC), „Stammzellen aus menschlichen exfoliierten Milchzähnen“ (SHED), „Parodontalligament-Stammzellen“ (PDLSC) und „Zahnpulpa-Stammzellen“ (DPSC). Follikel-Vorläuferzellen“ (DFPC), „Stammzellen der Apikalpapille“ (SCAP), „gingivale MSCs“, „Alveolarknochen-MSCs“ und „Zahnkeim-Vorläuferzellen“. Bei der Transplantation in menschliche und tierische In-vivo-Modelle haben diese zahnmedizinischen MSCs eine starke Fähigkeit zur Regeneration von Pulpa-ähnlichem Gewebe in leeren Wurzelkanälen, Dentin-ähnlichem Gewebe in endodontischen Perforationsdefekten und parodontalem Gewebe in chirurgisch erzeugten parodontalen Defekten gezeigt. Darüber hinaus bestätigen die positiven Ergebnisse ihrer Anwendungen bei anderen nicht dentoalveolären Geweben, einschließlich der Behandlung von Autoimmun-, Herz-Kreislauf-, endokrinen, hepatischen, muskuloskelettalen, neurodegenerativen, ophthalmischen, dermatologischen und Atemwegserkrankungen, ihr Potenzial für den Einsatz als wirksame therapeutische Instrumente . Jüngste Studien haben jedoch eine weitere klinisch zugängliche zahnmedizinische MSC-Population direkt im entzündeten periradikulären Gewebe infizierter reifer bleibender Zähne identifiziert. Diese aus periapikalen Läsionen stammenden MSCs (PL-MSC) verfügen über ein enormes immunsuppressives und regeneratives Potenzial und könnten daher spannende Möglichkeiten für die Entwicklung von Therapien für AP bieten, die aktiv an den endogenen Mechanismen der periradikulären Geweberegeneration beteiligt sind.

Die für die periradikuläre Regeneration erforderlichen zellulären Ereignisse werden durch verschiedene Wachstumsfaktoren, Zytokine, Chemokine sowie angiogene und neurotrophe Signalmoleküle koordiniert. Bemerkenswerte Beispiele sind unter anderem Mitglieder der Familien Transforming Growth Factor-beta (TGF-β), Bone Morphogenetic Protein (BMP), Fibroblast Growth Factor (FGF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und Insulin Growth Factor (IGF). Während diese Polypeptide endogen von Wirtszellen an der Krankheitsstelle sezerniert werden, werden sie aufgrund ihrer relativ kurzen Halbwertszeit in der extrazellulären Umgebung schnell abgebaut. Glücklicherweise sind reichlich vorhandene Reservoire dieser Moleküle lokal in der extrazellulären Matrix des Dentins gebunden. Sie werden durch die Sekretion von Odontoblasten während der Dentinogenese abgelagert und versteinern bei der anschließenden Mineralisierung. Danach bleibt ihre Bioaktivität durch die Bildung von Proteoglykanbindungen weitgehend erhalten, kann aber nach der Freisetzung sofort wiederhergestellt werden. Dies wurde bisher auf Befehl durch demineralisierende Spülmittel, Mittel zur Pulpaüberkappung, epigenetische Modifikatoren und Zahnklebstoffe erreicht. Die resultierenden Extrakte, offiziell als „dentine extrazelluläre Matrixkomponenten“ (dECM) bezeichnet, haben eine starke Fähigkeit gezeigt, regenerative Ereignisse in verschiedenen odontogenen MSC-Nischen hochzuregulieren. Es ist daher plausibel, PL-MSCs in situ diesem Cocktail bioaktiver Moleküle auszusetzen, um die lokale Gewebeheilung zu verbessern. Dieser Ansatz könnte die derzeitigen Einschränkungen konventioneller AP-Behandlungen überwinden und Klinikern einzigartige Möglichkeiten bieten, aktiv eine biologisch gesteuerte Therapie auf das erkrankte periradikuläre Gewebe anzuwenden.

- Forschungsfragen / Ziele

Verglichen mit herkömmlichen Spülsystemen bewirken diejenigen, die die dEMC-Freisetzung während der NSRCT bei Patienten mit diagnostizierter apikaler Parodontitis fördern, signifikant:

i) Erfolgsraten endodontischer Behandlungen verbessern? ii) Knochenheilung periradikulärer Läsionen steigern? ii) Die periradikuläre proinflammatorische Mediatoraktivität innerhalb des PTF verringern?

- Methodik

Zur Beantwortung der oben genannten In-vivo-Forschungsfrage wird ein dreifach verblindetes, randomisiertes, kontrolliertes Parallelgruppen-Studiendesign gemäß den CONSORT-Richtlinien verwendet. Die Stichprobengrößen basieren auf anderen klinischen Studien, in denen die Aktivität periradikulärer Entzündungsmediatoren während der NSRCT bewertet wurde, da keine vorherigen Daten für eine Leistungsberechnung vorliegen. Vierzig systemisch fitte erwachsene Patienten, bei denen eine asymptomatische apikale Parodontitis bei einwurzeligen bleibenden Zähnen diagnostiziert wurde, werden rekrutiert, verblindet und blockrandomisiert in Kontroll- oder Testgruppen unter Verwendung eines Online-Zufallszahlengenerators mit verdeckter Zuordnung (n=20). Danach erhalten sie eine NSRCT in zwei Sitzungen mit einem standardisierten Spülsystem, das entweder die Freisetzung von dEMC fördert (nur 17 %ige EDTA-Lösung) oder als konventionell gilt (nur 5,25 %ige NaOCl-Lösung). Ein einziger Bediener übernimmt die Behandlung, ist aber neben Patienten und Gutachtern für den Eingriff blind. Die Teilnehmer werden 12 Monate nach der Behandlung überprüft, bevor sie die Studie verlassen. Alle Daten werden auf der Grundlage einer Behandlungsabsicht analysiert und die folgenden Ergebnismaße/-techniken werden verwendet, um die klinische Wirksamkeit des Testspülsystems zu bestimmen:

i) Behandlungserfolgsraten: Klinische und radiologische Daten werden von den Teilnehmern vor, unmittelbar nach und 12 Monate nach der Operation durch einen einzelnen kalibrierten Bediener gesammelt. Erfolgskriterien für NSRCT, definiert durch die Qualitätsrichtlinien der European Society of Endodontology (d. h. „günstig“, „unsicher“ und „ungünstig“) werden dann verwendet, um zu bestimmen, ob das Testspülschema zu günstigeren Behandlungsergebnissen führt.

ii) Volumetrische DVT-Bildanalyse der periradikulären Knochenheilung: Vor und 12 Monate nach der Operation werden DVT-Röntgenaufnahmen unter standardisierten Bedingungen erstellt und in die 3D-Bildanalysesoftware InVesalius hochgeladen. Anschließend wird ein halbautomatischer Schwellenwertalgorithmus angewendet, um die periradikuläre Läsion zu segmentieren und ihr Volumen (mm3) zu berechnen. Prä- und postoperative Werte werden verwendet, um genauer zu bestimmen, ob das Testspülsystem zu einer deutlich besseren periradikulären Knochenheilung führt.

ii) Multiplex-ELISA-Array: Exsudat wird aus periradikulären Geweben über den Wurzelkanal nach endodontischem Zugang (Basislinie), chemomechanischer Vorbereitung, 2-wöchiger intrakanaliger Medikation und unmittelbar vor der Obturation mit einem optimierten Papierpunkt-Probenahme-/Eluierungsprotokoll gesammelt. Die Proben werden mit einem Multiplex-ELISA-Assay analysiert, der die Konzentration von 40 Entzündungsanalyten bestimmt, von denen bekannt ist, dass sie an der Pathophysiologie der apikalen Parodontitis beteiligt sind. Statistische Vergleiche werden feststellen, ob das Testspülsystem die Konzentrationen entzündungsfördernder Mediatoren signifikant reduziert.