Biometabolische Ergebnisse nach einer Operation zur Gewichtsabnahme: Ein individueller Ansatz

Die Ergebnisse nach einer Operation zur Gewichtsreduktion sind sehr unterschiedlich, wobei einige Patienten in der postoperativen Phase wieder erheblich an Gewicht zunehmen. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass ein Magenbypass durch andere Mechanismen als nur Einschränkung und Malabsorption zu Gewichtsverlust und einer Verbesserung der damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen führt und zirkulierende Gallensäuren, Darmhormone, genetische/epigenetische Variabilität, Veränderungen der Darmmikrobiota sowie andere Mechanismen umfassen kann. Ob Veränderungen der umgangenen Darmlänge die Ergebnisse nach einem Magenbypass verbessern können, wurde nicht ausreichend untersucht, wobei die Ergebnisse in der Literatur widersprüchlich sind. Ob eine Erhöhung der Menge des umgangenen Darms die multifaktoriellen Mechanismen, die an einer erfolgreichen Gewichtsabnahme beteiligt sind, positiv verstärken kann, wurde nicht untersucht.

Das Hauptziel der Forschung besteht darin, festzustellen, ob eine Erhöhung der umgangenen Darmmenge während einer Magenbypass-Operation die Ergebnisse verbessert und molekulare und metabolische Veränderungen bewirkt, die sich auf die Ergebnisse nach einem Magenbypass auswirken können. Die vorgeschlagene Forschung wird nicht nur die biologischen Mechanismen des Gewichtsverlusts und die Korrelation zwischen diesen Mechanismen und einem erfolgreichen Gewichtsverlust bewerten, sondern auch die Rolle untersuchen, die der Darmbypass auf molekulare und metabolische Mechanismen hat, die an einer wirksamen Gewichtsverlusttherapie beteiligt sind. Unabhängig davon, ob die Ergebnisse bei der Gewichtsabnahme bei Patienten mit unterschiedlich langen Darmumgehungen ähnlich sind, wird die Rolle des Darms beim Magenbypass durch die Bewertung der Darmmikrobiota, zirkulierender miRNAs und Darmhormone untersucht, drei Mechanismen, von denen man annimmt, dass sie eine Rolle bei der Wirksamkeit spielen Der Magenbypass für eine Operation zur Gewichtsabnahme.

Ziel 1: Bestimmen Sie, ob eine zunehmende Länge des umgangenen Darms zu verbesserten klinischen Ergebnissen nach einem Magenbypass führt. Es wird ein randomisiertes, kontrolliertes Studiendesign mit Patienten verwendet, denen nach dem Zufallsprinzip unterschiedliche Längen des umgangenen Darms zugewiesen werden, wenn sie sich einem Magenbypass unterziehen. Eine randomisierte Studie trägt dazu bei, Verzerrungen bei der Verfahrensauswahl zu vermeiden. Chirurgische und nicht-chirurgische Kontrollgruppen bestehen aus Patienten, die sich einer Schlauchgastrektomie (nicht-intestinale chirurgische Bypass-Kontrolle) unterziehen, und solchen, die sich der besten nicht-chirurgischen medizinischen Therapie unterziehen. Zu den primär gemessenen Ergebnissen gehören Gewichtsverlust und Linderung medizinischer Komorbiditäten von Fettleibigkeit, insbesondere Diabetes und Dyslipidämie. Zu den sekundären Endpunkten gehören Komplikationen im Zusammenhang mit Malabsorption.

Ziel 2: Messung der Darmhormonveränderungen nach erhöhtem Darmbypass während des Magenbypasses. Die Forscher werden die Darmhormone nach unterschiedlichen Mengen an Darmbypass messen, um die Rolle des Darmbypasses bei der Verbesserung der Darmhormonproduktion zu bestimmen, die sich auf den Stoffwechsel, den Hunger und möglicherweise auf den Gewichtsverlust auswirkt. In Ziel 1 von Patienten gesammeltes Blut wird zur Messung des Darmhormonspiegels verwendet, der dann mit den klinischen Ergebnissen korreliert wird.

Ziel 3: miRNA-Profilierung bei Patienten mit Magenbypass mit variablen Längen des Darmbypasses. Die Forscher werden miRNA-Arrays an Plasma von Patienten aus Ziel 1 durchführen, um mögliche Signalwege zu bestimmen, die durch Gewichtsverlust und insbesondere durch längere Darmbypasslängen bei Patienten beeinflusst werden, die sich einem Magenbypass unterziehen. Die variable Expression von miRNA wird auch mit den Ergebnissen des Gewichtsverlusts und der Verbesserung von Stoffwechselerkrankungen bei den chirurgischen Patienten korrelieren.

Ziel 4: Messung der Variation im Darmmikrobiom aufgrund eines erhöhten Darmbypasses während des Magenbypasses. Die Forscher werden die Auswirkungen von Gewichtsverlust und variablen Längen des Darmbypasses während des Magenbypasses auf das Darmmikrobiom untersuchen. Dies wird durch die Entnahme von Stuhlproben sowohl präoperativ als auch postoperativ bei Patienten, die sich einer Operation zur Gewichtsabnahme unterziehen, bestimmt. Im Rahmen von Ziel 1 oben werden Proben von Patienten entnommen. Patienten mit Schlauchgastrektomie werden verwendet, um die Auswirkungen einer chirurgischen Gewichtsabnahme auf das Darmmikrobiom zu bestimmen. Die Variation der Länge des Darmbypasses wird Einblicke in die Rolle des umgangenen Darms bei den Auswirkungen des Magenbypasses auf Veränderungen der Darmmikrobiota nach einer Operation zur Gewichtsabnahme geben. Durch Korrelation mit klinischen Ergebnissen können die Forscher jeden Zusammenhang mit Gewichtsverlust und Linderung von Stoffwechselerkrankungen feststellen, wenn die Darmmikrobiota nach einer Operation zur Gewichtsreduktion verändert wird.

Ansatz

Protokollziel 1: Bestimmen Sie, ob eine zunehmende Länge des umgangenen Darms zu verbesserten klinischen Ergebnissen nach einem Magenbypass führt.

Zu den primären Ergebnissen gehören Gewichtsverlust und Linderung medizinischer Komorbiditäten von Fettleibigkeit, insbesondere Diabetes und Dyslipidämie. Zu den sekundären Ergebnissen gehört die Bestimmung auftretender Komplikationen wie Protein-Kalorien-Mangelernährung, Vitamin- und Mikronährstoffmangel und chronischer Durchfall.

1a. Randomisierung von Patienten und Operationstechnik. Insgesamt kommen fünf Gruppen zum Einsatz. Die chirurgische Kontrollgruppe besteht aus Patienten, die sich einer laparoskopischen Hülsengastrektomie unterziehen, wie unten in den Verfahrensbeschreibungen beschrieben. Zur nicht-chirurgischen Kontrollgruppe gehören Patienten, die sich im Rahmen unseres medizinischen Programms zur Gewichtsreduktion einer optimalen medizinischen Therapie unterziehen. Die anderen drei Gruppen werden nach einem Verfahren mit versiegelten Umschlägen randomisiert. Die zugewiesene Gruppe befindet sich in einem versiegelten Umschlag und der Patient ist gegenüber der Behandlungsgruppe, der er zugewiesen ist, blind. Die Patienten werden während der Durchführung eines laparoskopischen Roux-en-Y-Magenbypasses randomisiert einem Darmbypass unterschiedlicher Länge zugeteilt. Siehe Beschreibung des Verfahrens unten. Diese Gruppen werden die Auswirkungen einer zunehmenden Länge des umgangenen Dünndarms durch Modifikationen der BPL-Länge untersuchen. Die folgenden drei Gruppen werden genutzt:

1. Die Länge des Verdauungsschenkels beträgt 100 cm und die Länge des biliopankreatischen Schenkels (echte Länge des umgangenen Darms) beträgt 50 cm
2. Länge des Verdauungsglieds 100 cm und Länge des biliopankreatischen Glieds (echte Länge des umgangenen Darms) 100 cm
3. Länge des Verdauungsglieds 100 cm und Länge des biliopankreatischen Glieds (echte umgangene Darmlänge) von 150 cm. Die Stichprobengröße für die Randomisierung in die drei Magenbypass-Gruppen beträgt ungefähr 75 Patienten in jeder Gruppe. 75 Schlauchmagen-Patienten werden ebenfalls eingeschlossen. Die Probengröße wurde auf der Grundlage zuvor veröffentlichter Literatur bestimmt. Die Gesamtzahl dieser Patienten wird nur für den klinischen Teil der Studie verwendet. Die Probengröße für diese Pilotstudie für jeden der Darmhormontests, Darmmikrobiomanalysen und miRNA-Arrays beträgt 15 Probanden in jeder Gruppe. Dazu gehören 15 Patienten, die aus jeder der Gruppen der randomisierten Magenbypass-Patienten, der Schlauchmagen-Gruppe und der medizinischen Kontrollgruppe ausgewählt wurden, also insgesamt 75 Patienten. Bei jedem Patienten werden Stuhl und Blut vor der Behandlung (chirurgische oder nicht-chirurgische Therapie), 6 Monate nach der Therapie und 12 Monate nach der Therapie gesammelt.

Chirurgischer Eingriff Ein Magenbypass wird mit unserer Standardtechnik durchgeführt. Kurz gesagt, alle Eingriffe werden wie üblich laparoskopisch durchgeführt. Speziell an unserer Einrichtung wird der Magenbeutel mit einem linearen Klammernahtgerät von etwa 5 cm Länge und 3 cm Breite konstruiert. Die Gastrojejunostomie-Anastomose wird entweder mit einem 25-mm-Zirkularhefter oder einem Linearhefter erstellt. Die gemeinsame Gastroenterotomie mit linearem Klammergerät wird in zwei Schichten geschlossen, um sie auf etwa 13–15 mm zu verengen. Die Jejunojejunostomie wird mit einem Liner-Hefter erstellt, nachdem eine BPL-Länge von 50 cm, 100 cm oder 150 cm und eine Verdauungsschenkellänge von 100 cm erstellt wurden, die über die Gastrojejunostomie mit dem Magenbeutel verbunden wird. Der verbleibende Dünndarm, der den gemeinsamen Dünndarmkanal darstellt, wird ebenfalls vermessen. Die Messungen werden mithilfe vorgemessener Markierungen auf einem laparoskopischen Greifer durchgeführt, der zur Handhabung des Dünndarms verwendet wird.

Patienten, die sich einer Schlauchmagenoperation unterziehen, dienen als Kontrollgruppe, um die Auswirkung des Darmbypasses auf die gemessenen Ergebnisse zu bestimmen. Die Schlauchmagenentfernung wird laparoskopisch durchgeführt, um etwa 80 % des Volumens des äußeren Teils des Magens zu resezieren und zu entfernen. In unserer Einrichtung wird insbesondere die Schlauchmagenentfernung durch mehrfaches Abfeuern eines laparoskopischen Klammergeräts unter Verwendung einer Bougie als intraluminale Schablone zur Größenbestimmung durchgeführt. Das Bougie ist gemäß unserer üblichen Praxis entweder 36 oder 40 French.

2a. Probenentnahme präoperativ und postoperativ für Stoffwechsel- und Molekularstudien.

Beispielsammlung

Die Proben werden vom OneHealth Biorepository oder einem anderen Forschungslabor vor Ort gesammelt und verarbeitet. Bei jedem Patienten werden folgende Proben entnommen:

1. Blut: wird zu einem präoperativen Zeitpunkt und dann 6 Monate und 12 Monate nach der Operation entnommen. Das Blut wird von MU Health Care-Laboren oder assoziiertem Forschungspersonal entnommen und per Kurier gemäß Standardprotokoll zum OneHealth Biorepository oder einem anderen Forschungslabor transportiert. Es wird in seine Bestandteile fraktioniert und das Plasma wird wie zuvor beschrieben gesammelt und bei -80 °C gelagert.
2. Stuhl: Stuhlproben werden von den Patienten zu Hause mit den bereitgestellten Kits gesammelt und per Post an das OneHealth Biorepository oder ein anderes angeschlossenes Forschungslabor geschickt und wie zuvor beschrieben gelagert. Die Proben werden aliquotiert und bei -20 °C gelagert.

3a. Prospektive Sammlung klinischer Daten. Gewichtsbezogene Daten werden gesammelt, um die Wirksamkeit von Maßnahmen zur Gewichtsabnahme zu bestimmen. Zu den erfassten Gewichtsdaten gehören hohes Gewicht beim Eintritt in das Programm zur Gewichtsreduktion, unmittelbares präoperatives Gewicht am Tag der Operation und postoperative Gewichte bei Nachuntersuchungen nach 1 Woche, 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten. Zu den weiteren gesammelten Ergebnissen gehört das Vorliegen von Diabetes mellitus mit Werten für glykiertes Hämoglobin (HgbA1C), die präoperativ sowie 6 und 12 Monate nach der Operation gemessen wurden. Eine Remission des Diabetes wird in Betracht gezogen, wenn der Patient keine Antidiabetika mehr einnimmt und der HgbA1C normal ist. Das Vorliegen einer präoperativen Dyslipidämie wird ebenfalls dokumentiert und umfasst Anomalien des LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegels. Eine Remission der Dyslipidämie wird in Betracht gezogen, wenn sich die präoperativen abnormalen LDL- und HDL-Cholesterin- und Triglyceridspiegel ohne lipidsenkende Mittel wieder normalisieren.

Ziel 2: Messung der Darmhormonveränderungen nach erhöhtem Darmbypass während des Magenbypasses. Das Millipore Human Metabolic Hormone Magnetic Bead Panel – Metabolism Multiplex Assay wird verwendet, um eine Reihe von Darmhormonen zu untersuchen, darunter GLP-1, GIP, Leptin, PYY und Ghrelin. Es wird Plasma von 15 Patienten aus jeder Gruppe (wie oben beschrieben) für insgesamt 75 Patienten untersucht. Der Hormonspiegel im Plasma wird gemessen. Die Daten werden sowohl auf Unterschiede zwischen den Gruppen als auch auf Korrelationen mit klinischen Ergebnissen analysiert.

Ziel 3: miRNA-Profilierung bei Patienten mit Magenbypass mit variablen Darmbypasslängen. 15 Patienten aus jeder Gruppe (wie oben beschrieben) für insgesamt 75 Patienten werden untersucht. Plasma wird zur Durchführung von Affymetrix-miRNA-Arrays verwendet, um die Expression aller derzeit bekannten miRNA zu messen. Entsprechende Pfade, die miRNA beeinflussen, werden anhand öffentlich verfügbarer Datenbanken identifiziert. Unterschiede in der miRNA-Expression zwischen den Behandlungsgruppen werden verglichen. Unterschiedliche Expressionsniveaus von miRNA werden auch mit den klinischen Ergebnissen verglichen.

Ziel 4: Messung der Variation im Darmmikrobiom aufgrund eines erhöhten Darmbypasses während des Magenbypasses.

Stuhlproben werden wie oben beschrieben entnommen. Sie werden bis zur Verarbeitung im OneHealth Biorepository oder einem anderen Labor gelagert. 15 Patienten aus jeder Gruppe (wie oben beschrieben) für insgesamt 75 Patienten werden untersucht. Die Zusammensetzung der Mikrobiota in jeder Gruppe wird wie zuvor beschrieben bestimmt. Es wird ein Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen durchgeführt. Die Korrelation zu klinischen Ergebnisvariablen wird bestimmt