Biometabolische resultaten na chirurgie voor gewichtsverlies: een geïndividualiseerde benadering

De resultaten na een operatie voor gewichtsverlies zijn nogal variabel, waarbij sommige patiënten in de postoperatieve periode een aanzienlijke hoeveelheid gewicht terugkrijgen. Toenemend bewijs suggereert dat een maagbypass leidt tot gewichtsverlies en verbetering van de bijbehorende metabole ziekte door andere mechanismen dan alleen beperking en malabsorptie en kan circulerende galzuren, darmhormonen, genetische / epigenetische variabiliteit, veranderingen in de darmmicrobiota en andere mechanismen omvatten. Of aanpassingen aan de gebypasseerde darmlengte de resultaten na een maagbypass kunnen verbeteren, is niet voldoende bestudeerd met inconsistente resultaten in de literatuur. Of het vergroten van de hoeveelheid omzeilde darm de multifactoriële mechanismen die betrokken zijn bij succesvol gewichtsverlies positief kan versterken, is niet onderzocht.

Het primaire doel van het onderzoek is om te bepalen of het verhogen van de hoeveelheid omzeilde darm tijdens een maagbypassoperatie de resultaten verbetert en moleculaire en metabolische veranderingen veroorzaakt die van invloed kunnen zijn op de resultaten na een maagbypass. Het voorgestelde onderzoek zal niet alleen biologische mechanismen van gewichtsverlies en de correlatie tussen deze mechanismen en succesvol gewichtsverlies evalueren, maar ook de rol van intestinale bypass onderzoeken op moleculaire en metabolische mechanismen die betrokken zijn bij effectieve therapie voor gewichtsverlies. Ongeacht of de resultaten van het gewichtsverlies vergelijkbaar zijn bij patiënten met verschillende lengtes van de gebypasseerde darm, zal de rol van de darm bij een maagbypass worden onderzocht door middel van evaluatie van de darmmicrobiota, circulerende miRNA's en darmhormonen, drie mechanismen waarvan wordt aangenomen dat ze een rol spelen bij de effectiviteit van de gastric bypass voor chirurgie voor gewichtsverlies.

Doel 1: Bepaal of het vergroten van de lengte van de gebypasseerde darm leidt tot verbeterde klinische resultaten na een maagbypass. Een gerandomiseerd-gecontroleerd proefontwerp zal worden gebruikt met patiënten die gerandomiseerd zijn naar variabele lengtes van omgeleide darmen wanneer ze een maagomleiding ondergaan. Een gerandomiseerde studie zal helpen bij het voorkomen van procedureselectiebias. Chirurgische en niet-chirurgische controlegroepen zullen bestaan ​​uit patiënten die een sleeve-gastrectomie hebben ondergaan (niet-intestinale bypassoperatie) en patiënten die de beste niet-chirurgische, medische therapie ondergaan. Primaire gemeten resultaten zijn onder meer gewichtsverlies en verlichting van medische comorbiditeiten van obesitas, met name diabetes en dyslipidemie. Secundaire uitkomstmaten zijn complicaties gerelateerd aan malabsorptie.

Doel 2: Meten van veranderingen in de darmhormonen na verhoogde intestinale bypass tijdens gastric bypass. De onderzoekers zullen darmhormonen meten na variabele hoeveelheden intestinale bypass om de rol van intestinale bypass te bepalen bij de verbetering van de productie van darmhormonen die de stofwisseling, honger en mogelijk gewichtsverlies beïnvloedt. Bloed dat bij de patiënt in Aim 1 wordt verzameld, zal worden gebruikt om de hormoonspiegels in de darm te meten, die vervolgens worden gecorreleerd met klinische resultaten.

Doel 3: miRNA-profilering bij patiënten met een maagbypass met variabele darmbypasslengtes. De onderzoekers zullen miRNA-arrays uitvoeren op plasma van patiënten van Aim 1 om mogelijke routes te bepalen die worden beïnvloed door gewichtsverlies en in het bijzonder langere darmomleidingen bij patiënten die een maagomleiding ondergaan. De variabele expressie van miRNA zal ook worden gecorreleerd aan de resultaten van het gewichtsverlies en de verbetering van de stofwisselingsziekte bij de chirurgische patiënten.

Doel 4: Meet de variatie in het darmmicrobioom als gevolg van een verhoogde intestinale bypass tijdens de gastric bypass. De onderzoekers zullen de impact onderzoeken van gewichtsverlies en variabele lengtes van de darmbypass tijdens een maagbypass op het darmmicrobioom. Dit zal worden bepaald door preoperatief en postoperatief ontlastingsmonsters te verzamelen bij patiënten die een afslankoperatie ondergaan. Er zullen monsters worden verzameld van patiënten in doelstelling 1 hierboven. Patiënten met een sleeve-gastrectomie zullen worden gebruikt om de impact van chirurgisch gewichtsverlies op het darmmicrobioom te bepalen en variatie in de lengte van de darmbypass zal inzicht geven in de rol van een bypass-darm in de effecten van een maag-bypass op veranderingen in de darmmicrobiota na een operatie voor gewichtsverlies. Door correlatie met klinische uitkomsten zullen de onderzoekers in staat zijn om eventuele associaties met gewichtsverlies en verlichting van metabole ziekten vast te stellen wanneer de darmmicrobiota wordt gewijzigd na een operatie voor gewichtsverlies.

Benadering

Protocol Doel 1: Bepaal of het vergroten van de lengte van de gebypasseerde darm leidt tot verbeterde klinische resultaten na een maagbypass.

Primaire uitkomsten zijn gewichtsverlies en verlichting van medische comorbiditeiten van obesitas, in het bijzonder diabetes en dyslipidemie. Secundaire uitkomsten zijn onder meer het bepalen van complicaties die optreden, zoals ondervoeding van eiwitcalorieën, tekorten aan vitamines en micronutriënten en chronische diarree.

1a. Randomisatie van patiënten en chirurgische techniek. Er zullen in totaal vijf groepen worden gebruikt. De chirurgische controlegroep zal bestaan ​​uit patiënten die een laparoscopische sleeve-gastrectomie hebben ondergaan, zoals hieronder beschreven onder de procedurebeschrijvingen. De niet-chirurgische controlegroep omvat patiënten die de beste medische therapie ondergaan via ons medisch programma voor gewichtsverlies. De andere drie groepen worden gerandomiseerd via een verzegelde envelopmethode. De toegewezen groep zit in een verzegelde envelop en de patiënt zal blind zijn voor de behandelingsgroep waaraan hij is toegewezen. Patiënten zullen worden gerandomiseerd naar variabele lengtes van intestinale bypass tijdens uitvoering van een laparoscopische Roux-en-Y gastric bypass. Zie onderstaande beschrijving van de procedure. Deze groepen zullen functioneren om de impact van toenemende lengtes van omzeilde dunne darm te onderzoeken door middel van aanpassingen van de BPL-lengte. De volgende drie groepen zullen worden gebruikt:

1. Alimentaire ledemaatlengte 100 cm en biliopancreatische ledemaatlengte (true bypassed intestinale lengte) van 50 cm
2. Alimentaire ledemaatlengte 100 cm en biliopancreatische ledemaatlengte (true bypassed intestinale lengte) van 100 cm
3. Alimentaire ledemaatlengte 100 cm en biliopancreatische ledemaatlengte (true bypassed intestinale lengte) van 150 cm De steekproefomvang voor randomisatie naar de drie gastric bypass-groepen zal ongeveer 75 patiënten in elke groep zijn. Er zullen ook 75 sleeve-gastrectomiepatiënten worden opgenomen. De steekproefomvang werd bepaald op basis van eerder gepubliceerde literatuur. Het totale aantal van deze patiënten zal alleen worden gebruikt voor het klinische gedeelte van de studie. De steekproefomvang voor deze pilotstudie voor elk van de darmhormoontesten, darmmicrobioomanalyses en miRNA-arrays zal 15 proefpersonen in elke groep zijn. Dit omvat 15 patiënten geselecteerd uit elk van de groepen van gerandomiseerde maagbypasspatiënten, de sleeve-gastrectomiegroep en de medische controlegroep voor in totaal 75 patiënten. Bij elke patiënt worden ontlasting en bloed verzameld tijdens de voorbehandeling (chirurgische of niet-chirurgische therapie), 6 maanden na de therapie en 12 maanden na de therapie.

Chirurgische ingreep Een gastric bypass wordt uitgevoerd volgens onze standaardtechniek. Kortom, alle procedures worden laparoscopisch uitgevoerd, zoals gebruikelijk is. Specifiek in onze instelling zal het maagzakje worden geconstrueerd met een lineaire nietmachine van ongeveer 5 cm lang en 3 cm breed. De gastrojejunostomie-anastomose wordt gemaakt met een ronde nietmachine van 25 mm of een lineaire nietmachine. De gemeenschappelijke gastro-enterotomie van de lineaire stapler wordt gesloten op een lopende 2-laagse manier om te vernauwen tot ongeveer 13-15 mm. De jejunojejunostomie wordt gemaakt met een voeringnietmachine na het creëren van een BPL-lengte van 50 cm, 100 cm of 150 cm en een voedingsledemaat van 100 cm die via de gastrojejunostomie wordt verbonden met de maagzak. De resterende dunne darm, die het gemeenschappelijke kanaal van de dunne darm zal vertegenwoordigen, zal ook worden gemeten. Metingen worden uitgevoerd met behulp van vooraf gemeten markeringen op een laparoscopische grijper die wordt gebruikt om de dunne darm te hanteren.

Patiënten die een sleeve-gastrectomie ondergaan, dienen als controlegroep om het effect van intestinale bypass op de gemeten uitkomsten te bepalen. De sleeve-gastrectomie wordt laparoscopisch uitgevoerd om ongeveer 80 volumeprocent van het buitenste deel van de maag te verwijderen en te verwijderen. In onze instelling wordt met name de sleeve-gastrectomie uitgevoerd met behulp van meerdere schoten van een laparoscopische nietmachine met behulp van een bougie als een intraluminaal sjabloon voor maatdoeleinden. De bougie is 36 of 40 Frans volgens onze gebruikelijke praktijk.

2a. Preoperatief en postoperatief monsterafname voor metabole en moleculaire studies.

Voorbeeldverzameling

Monsters worden verzameld en verwerkt door de OneHealth Biorepository of een ander onderzoekslaboratorium ter plaatse. Bij elke patiënt worden de volgende monsters afgenomen:

1. Bloed: wordt verzameld op een preoperatief tijdstip, daarna 6 maanden en 12 maanden postoperatief. Het bloed zal worden afgenomen door MU Health Care-laboratoria of aanverwant onderzoekspersoneel en per koerier worden getransporteerd volgens standaardprotocol naar de OneHealth Biorepository of een ander onderzoekslaboratorium. Het wordt gefractioneerd in zijn componenten en het plasma wordt verzameld en opgeslagen bij -80 ℃, zoals eerder beschreven.
2. Ontlasting: ontlastingsmonsters worden door patiënten thuis verzameld met behulp van meegeleverde kits en naar de OneHealth Biorepository of een ander aangesloten onderzoekslaboratorium gemaild en opgeslagen, zoals eerder beschreven. Monsters worden verdeeld en bewaard bij -20 ℃.

3a. Prospectieve verzameling van klinische gegevens. Gewichtsgerelateerde gegevens zullen worden verzameld om de effectiviteit van gewichtsverliesoperaties te bepalen. Gewichtsgegevens die worden verzameld, omvatten een hoog gewicht bij aanvang van het programma voor gewichtsverlieschirurgie, onmiddellijk preoperatief gewicht verzameld op de dag van de operatie en postoperatieve gewichten na 1 week, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden vervolgafspraken. Bijkomende verzamelde uitkomsten zijn onder meer de aanwezigheid van diabetes mellitus met geglyceerde hemoglobine (HgbA1C)-waarden die preoperatief en 6 en 12 maanden na de operatie zijn gemeten. Aanwezigheid van preoperatieve dyslipidemie zal ook worden gedocumenteerd, waaronder afwijkingen van LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en triglycerideniveaus. Remissie van dyslipidemie zal worden overwogen als preoperatieve abnormale niveaus van LDL- en HDL-cholesterol en triglyceriden weer normaal worden in afwezigheid van lipidenverlagende middelen.

Doel 2: Meten van darmhormoonveranderingen na verhoogde darmbypass tijdens maagbypass Millipore Human Metabolic Hormone Magnetic Bead Panel - Metabolism Multiplex Assay zal worden gebruikt om een ​​panel van darmhormonen te onderzoeken, waaronder GLP-1, GIP, leptine, PYY en ghreline. Plasma van 15 patiënten uit elke groep (zoals hierboven beschreven) voor in totaal 75 patiënten zal worden onderzocht. Hormoonspiegels in het plasma worden gemeten. Er zullen gegevens worden geanalyseerd, zowel op intergroepsverschillen als op correlatie met klinische uitkomsten.

Doel 3: miRNA-profilering bij patiënten met een maagbypass met variabele darmbypasslengtes. 15 patiënten uit elke groep (zoals hierboven beschreven) voor een totaal van 75 patiënten zullen worden onderzocht. Plasma zal worden gebruikt om Affymetrix miRNA-arrays uit te voeren om de expressie van alle momenteel bekende miRNA te meten. Overeenkomstige routes die miRNA beïnvloeden, zullen worden geïdentificeerd met behulp van openbaar beschikbare databases. Verschillen in miRNA-expressie tussen behandelingsgroepen zullen worden vergeleken. Differentiële niveaus van expressie van miRNA zullen ook worden vergeleken met klinische uitkomsten.

Doel 4: Meet de variatie in het darmmicrobioom als gevolg van een verhoogde intestinale bypass tijdens de gastric bypass.

Er worden ontlastingsmonsters verzameld zoals hierboven beschreven. Ze worden tot verwerking opgeslagen in de OneHealth Biorepository of een ander laboratorium. 15 patiënten uit elke groep (zoals hierboven beschreven) voor een totaal van 75 totale patiënten zullen worden onderzocht. De samenstelling van de microbiota in elke groep zal worden bepaald zoals eerder beschreven. Vergelijking tussen behandelingsgroepen zal worden uitgevoerd. Correlatie met klinische uitkomstvariabelen zal worden bepaald