Risultati biometabolici dopo la chirurgia per la perdita di peso: un approccio individualizzato

I risultati dopo l'intervento chirurgico per la perdita di peso sono piuttosto variabili con alcuni pazienti che recuperano una quantità significativa di peso nel periodo postoperatorio. Prove crescenti suggeriscono che il bypass gastrico porta alla perdita di peso e al miglioramento della malattia metabolica associata attraverso meccanismi diversi dalla semplice restrizione e malassorbimento e può includere acidi biliari circolanti, ormoni intestinali, variabilità genetica/epigenetica, cambiamenti nel microbiota intestinale e altri meccanismi. Se le modifiche alla lunghezza dell'intestino bypassato possano migliorare i risultati dopo il bypass gastrico non è stato adeguatamente studiato con risultati incoerenti in letteratura. Non è stato studiato se l'aumento della quantità di intestino bypassato possa amplificare positivamente i meccanismi multifattoriali coinvolti nella perdita di peso di successo.

L'obiettivo principale della ricerca è determinare se l'aumento della quantità di intestino bypassato durante l'intervento chirurgico di bypass gastrico migliora i risultati e influenza i cambiamenti molecolari e metabolici che possono influire sui risultati dopo il bypass gastrico. La ricerca proposta valuterà non solo i meccanismi biologici di perdita di peso e la correlazione tra questi meccanismi e la perdita di peso riuscita, ma indagherà anche il ruolo che il bypass intestinale ha sui meccanismi molecolari e metabolici coinvolti in un'efficace terapia di perdita di peso. Indipendentemente dal fatto che i risultati della perdita di peso siano simili nei pazienti con diverse lunghezze dell'intestino bypassato, il ruolo dell'intestino nel bypass gastrico sarà studiato attraverso la valutazione del microbiota intestinale, dei miRNA circolanti e degli ormoni intestinali, tre meccanismi che si ritiene svolgano un ruolo nell'efficacia di il bypass gastrico per la chirurgia della perdita di peso.

Obiettivo 1: Determinare se l'aumento della lunghezza dell'intestino bypassato porta a migliori risultati clinici dopo il bypass gastrico. Verrà utilizzato un disegno di studio controllato randomizzato con pazienti randomizzati a lunghezze variabili dell'intestino bypassato durante il bypass gastrico. Uno studio randomizzato aiuterà a evitare bias di selezione delle procedure. I gruppi di controllo chirurgici e non chirurgici saranno costituiti da pazienti sottoposti a gastrectomia a manica (controllo chirurgico di bypass non intestinale) e quelli sottoposti alla migliore terapia medica non chirurgica. Gli esiti primari misurati includeranno la perdita di peso e il sollievo dalle comorbilità mediche dell'obesità, in particolare il diabete e la dislipidemia. Gli esiti secondari includono complicazioni legate al malassorbimento.

Obiettivo 2: misurare i cambiamenti ormonali intestinali dopo un aumento del bypass intestinale durante il bypass gastrico. Gli investigatori misureranno gli ormoni intestinali dopo quantità variabili di bypass intestinale per determinare il ruolo del bypass intestinale nel miglioramento della produzione di ormoni intestinali che influenza il metabolismo, la fame e possibilmente la perdita di peso. Il sangue raccolto dal paziente nell'obiettivo 1 sarà utilizzato per misurare i livelli di ormoni intestinali che saranno poi correlati agli esiti clinici.

Obiettivo 3: profiling di miRNA in pazienti con bypass gastrico con lunghezze variabili di bypass intestinale. I ricercatori eseguiranno array di miRNA sul plasma di pazienti dell'obiettivo 1 per determinare i possibili percorsi influenzati dalla perdita di peso e in particolare dall'aumento della lunghezza del bypass intestinale nei pazienti sottoposti a bypass gastrico. L'espressione variabile del miRNA sarà anche correlata agli esiti della perdita di peso e al miglioramento della malattia metabolica nei pazienti chirurgici.

Obiettivo 4: misurare la variazione del microbioma intestinale dovuta all'aumento del bypass intestinale durante il bypass gastrico. I ricercatori esamineranno l'impatto della perdita di peso e delle lunghezze variabili del bypass intestinale durante il bypass gastrico sul microbioma intestinale. Questo sarà determinato attraverso la raccolta di campioni di feci prima e dopo l'intervento nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per la perdita di peso. I campioni saranno raccolti dai pazienti nell'Obiettivo 1 di cui sopra. I pazienti con sleeve gastrectomia verranno utilizzati per determinare l'impatto della perdita di peso chirurgica sul microbioma intestinale e la variazione delle lunghezze del bypass intestinale fornirà informazioni sul ruolo dell'intestino bypassato negli effetti del bypass gastrico sui cambiamenti nel microbiota intestinale dopo l'intervento chirurgico per la perdita di peso. Attraverso la correlazione con i risultati clinici, i ricercatori saranno in grado di determinare qualsiasi associazione con la perdita di peso e il sollievo dalla malattia metabolica quando il microbiota intestinale viene modificato dopo l'intervento chirurgico per la perdita di peso.

Approccio

Protocollo Obiettivo 1: Determinare se l'aumento della lunghezza dell'intestino bypassato porta a migliori risultati clinici dopo il bypass gastrico.

Gli esiti primari includeranno la perdita di peso e il sollievo dalle comorbidità mediche dell'obesità, in particolare il diabete e la dislipidemia. Gli esiti secondari includono la determinazione delle complicazioni che si verificano come la malnutrizione proteica calorica, le carenze di vitamine e micronutrienti e la diarrea cronica.

1a. Randomizzazione dei pazienti e tecnica chirurgica. Verranno utilizzati un totale di cinque gruppi. Il gruppo di controllo chirurgico sarà composto da pazienti sottoposti a gastrectomia a manica laparoscopica come descritto di seguito nelle descrizioni della procedura. Il gruppo di controllo non chirurgico includerà pazienti sottoposti alla migliore terapia medica attraverso il nostro programma medico di perdita di peso. Gli altri tre gruppi saranno randomizzati attraverso un metodo a busta sigillata. Il gruppo assegnato sarà in una busta sigillata e il paziente sarà cieco al gruppo di trattamento a cui è assegnato. I pazienti saranno randomizzati a lunghezze variabili di bypass intestinale durante l'esecuzione di un bypass gastrico Roux-en-Y laparoscopico. Vedere la descrizione della procedura di seguito. Questi gruppi funzioneranno per esaminare l'impatto dell'aumento della lunghezza dell'intestino tenue bypassato attraverso modifiche della lunghezza del BPL. Saranno utilizzati i seguenti tre gruppi:

1. Lunghezza dell'arto alimentare 100 cm e lunghezza dell'arto biliopancreatico (vera lunghezza intestinale bypassata) di 50 cm
2. Lunghezza dell'arto alimentare 100 cm e lunghezza dell'arto biliopancreatico (lunghezza intestinale effettivamente bypassata) di 100 cm
3. Lunghezza dell'arto alimentare 100 cm e lunghezza dell'arto biliopancreatico (lunghezza intestinale bypassata reale) di 150 cm La dimensione del campione per la randomizzazione ai tre gruppi di bypass gastrico sarà di circa 75 pazienti in ciascun gruppo. Saranno inclusi anche 75 pazienti sottoposti a sleeve gastrectomia. La dimensione del campione è stata determinata sulla base della letteratura pubblicata in precedenza. Il numero totale di questi pazienti verrà utilizzato solo per la parte clinica dello studio. La dimensione del campione per questo studio pilota per ciascuna delle analisi degli ormoni intestinali, analisi del microbioma intestinale e array di miRNA sarà di 15 soggetti in ciascun gruppo. Ciò includerà 15 pazienti selezionati da ciascuno dei gruppi di pazienti randomizzati con bypass gastrico, il gruppo di gastrectomia a manica e il gruppo di controllo medico per un totale di 75 pazienti. Ogni paziente avrà feci e sangue raccolti prima del trattamento (terapia chirurgica o non chirurgica), 6 mesi dopo la terapia e 12 mesi dopo la terapia.

Procedura chirurgica Verrà eseguito un bypass gastrico utilizzando la nostra tecnica standard. In breve, tutte le procedure saranno eseguite per via laparoscopica come è prassi standard. In particolare presso il nostro istituto, la sacca gastrica sarà costruita con una suturatrice lineare lunga circa 5 cm e larga 3 cm. L'anastomosi della gastrodigiunostomia sarà costruita con una suturatrice circolare da 25 mm o con una suturatrice lineare. La gastroenterotomia comune con suturatrice lineare sarà chiusa in modo continuo a 2 strati per restringersi a circa 13-15 mm. La digiunodigiunostomia verrà creata con una suturatrice di rivestimento dopo la creazione di una lunghezza BPL di 50 cm, 100 cm o 150 cm e una lunghezza dell'arto alimentare di 100 cm che sarà collegata alla sacca gastrica tramite la gastrodigiunostomia. Verrà misurato anche il restante intestino tenue, che rappresenterà il canale comune dell'intestino tenue. Le misurazioni saranno ottenute utilizzando segni premisurati su una pinza laparoscopica utilizzata per maneggiare l'intestino tenue.

I pazienti sottoposti a gastrectomia a manica fungeranno da gruppo di controllo per determinare l'effetto che il bypass intestinale ha sui risultati misurati. La gastrectomia a manica viene eseguita per via laparoscopica per resecare e rimuovere circa l'80% in volume della porzione esterna dello stomaco. Presso il nostro istituto, in particolare la gastrectomia a manica viene eseguita utilizzando più cotture di una suturatrice laparoscopica utilizzando un bougie come modello intraluminale per scopi di dimensionamento. Il bougie è di 36 o 40 francesi secondo la nostra pratica abituale.

2a. Prelievo di campioni preoperatorio e postoperatorio per studi metabolici e molecolari.

Raccolta di campioni

I campioni saranno raccolti ed elaborati dal OneHealth Biorepository o da un altro laboratorio di ricerca in loco. In ogni paziente verranno raccolti i seguenti campioni:

1. Sangue: verrà raccolto in un momento preoperatorio, quindi a 6 mesi e 12 mesi dopo l'intervento. Il sangue verrà prelevato dai laboratori MU Health Care o dal personale di ricerca associato e trasportato tramite corriere secondo il protocollo standard al OneHealth Biorepository o altro laboratorio di ricerca. Sarà frazionato nei suoi componenti e plasma raccolto e conservato a -80℃ come descritto in precedenza.
2. Feci: i campioni di feci verranno raccolti dai pazienti a casa utilizzando i kit forniti e inviati al OneHealth Biorepository o ad altro laboratorio di ricerca affiliato e conservati, come descritto in precedenza. I campioni saranno aliquotati e conservati a -20℃.

3a. Raccolta prospettica di dati clinici. I dati relativi al peso saranno raccolti per determinare l'efficacia delle operazioni di perdita di peso. I dati sul peso raccolti includeranno peso elevato quando si accede al programma di chirurgia per la perdita di peso, peso preoperatorio immediato raccolto il giorno dell'operazione e pesi postoperatori a 1 settimana, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi e 12 mesi appuntamenti di follow-up. Ulteriori risultati raccolti includeranno la presenza di diabete mellito con livelli di emoglobina glicata (HgbA1C) misurati prima dell'intervento e a 6 e 12 mesi dopo l'intervento La remissione del diabete sarà presa in considerazione se il paziente interrompe tutti i farmaci antidiabetici con un HgbA1C normale. La presenza di dislipidemia preoperatoria sarà anche documentata per includere anomalie dei livelli di colesterolo LDL, colesterolo HDL e trigliceridi. La remissione della dislipidemia sarà presa in considerazione se i livelli anormali preoperatori di colesterolo LDL e HDL e trigliceridi tornano alla normalità in assenza di agenti ipolipemizzanti.

Obiettivo 2: Misurare i cambiamenti dell'ormone intestinale dopo un aumento del bypass intestinale durante il bypass gastrico Millipore Human Metabolic Hormone Magnetic Bead Panel - Metabolism Multiplex Assay sarà utilizzato per studiare un pannello di ormoni intestinali tra cui GLP-1, GIP, leptina, PYY e grelina. Verrà esaminato il plasma di 15 pazienti di ciascun gruppo (come descritto sopra) per un totale di 75 pazienti totali. Verranno misurati i livelli ormonali nel plasma. I dati saranno analizzati sia per le differenze tra i gruppi sia per la correlazione con gli esiti clinici.

Obiettivo 3: profilazione del miRNA in pazienti con bypass gastrico con lunghezza variabile del bypass intestinale Verranno esaminati 15 pazienti di ciascun gruppo (come descritto sopra) per un totale di 75 pazienti totali. Il plasma verrà utilizzato per eseguire gli array di miRNA Affymetrix per misurare l'espressione di tutti i miRNA attualmente conosciuti. I percorsi corrispondenti influenzati dal miRNA saranno identificati utilizzando database disponibili al pubblico. Verranno confrontate le differenze nell'espressione di miRNA tra i gruppi di trattamento. I livelli differenziali di espressione del miRNA saranno anche confrontati con i risultati clinici.

Obiettivo 4: misurare la variazione del microbioma intestinale dovuta all'aumento del bypass intestinale durante il bypass gastrico.

I campioni di feci saranno raccolti come descritto sopra. Saranno archiviati nel OneHealth Biorepository o in un altro laboratorio fino all'elaborazione. Saranno esaminati 15 pazienti di ciascun gruppo (come descritto sopra) per un totale di 75 pazienti totali. La composizione del microbiota in ciascun gruppo sarà determinata come precedentemente descritto. Verrà eseguito il confronto tra i gruppi di trattamento. Verrà determinata la correlazione con le variabili dei risultati clinici