Resultados biometabólicos após a cirurgia para perda de peso: uma abordagem individualizada

Os resultados após a cirurgia para perda de peso são bastante variáveis, com alguns pacientes recuperando uma quantidade significativa de peso no período pós-operatório. Evidências crescentes sugerem que o bypass gástrico leva à perda de peso e melhora na doença metabólica associada por meio de outros mecanismos além da restrição e má absorção e pode incluir ácidos biliares circulantes, hormônios intestinais, variabilidade genética/epigenética, alterações na microbiota intestinal, bem como outros mecanismos. Se as modificações no comprimento do intestino desviado podem melhorar os resultados após o bypass gástrico não foi adequadamente estudado com resultados inconsistentes na literatura. Não foi estudado se o aumento da quantidade de intestino desviado pode amplificar positivamente os mecanismos multifatoriais envolvidos na perda de peso bem-sucedida.

O objetivo principal da pesquisa é determinar se o aumento da quantidade de intestino desviado durante a cirurgia de bypass gástrico melhora os resultados e afeta as alterações moleculares e metabólicas que podem afetar os resultados após o bypass gástrico. A pesquisa proposta avaliará não apenas os mecanismos biológicos de perda de peso e a correlação entre esses mecanismos e a perda de peso bem-sucedida, mas também investigará o papel do bypass intestinal nos mecanismos moleculares e metabólicos envolvidos na terapia eficaz para perda de peso. Independentemente de os resultados da perda de peso serem semelhantes em pacientes com diferentes comprimentos de intestino desviado, o papel do intestino no desvio gástrico será investigado por meio da avaliação da microbiota intestinal, miRNAs circulantes e hormônios intestinais, três mecanismos que parecem desempenhar um papel na eficácia do o bypass gástrico para cirurgia de perda de peso.

Objetivo 1: Determinar se o aumento do comprimento do intestino desviado leva a melhores resultados clínicos após o bypass gástrico. Um projeto de ensaio randomizado controlado será usado com pacientes randomizados para comprimentos variáveis ​​de intestino desviado quando submetidos a bypass gástrico. Um estudo randomizado ajudará a evitar o viés de seleção do procedimento. Os grupos de controle cirúrgico e não cirúrgico consistirão de pacientes com gastrectomia vertical (controle cirúrgico de bypass não intestinal) e aqueles submetidos à melhor terapia médica não cirúrgica. Os resultados primários medidos incluirão perda de peso e alívio de comorbidades médicas de obesidade, especificamente diabetes e dislipidemia. Os resultados secundários incluem complicações relacionadas à má absorção.

Objetivo 2: Medir as alterações hormonais intestinais após o aumento do bypass intestinal durante o bypass gástrico. Os investigadores medirão os hormônios intestinais após quantidades variáveis ​​de bypass intestinal para determinar o papel do bypass intestinal na melhora da produção de hormônios intestinais que afeta o metabolismo, a fome e possivelmente a perda de peso. O sangue coletado do paciente no Objetivo 1 será usado para medir os níveis de hormônios intestinais, que serão correlacionados com os resultados clínicos.

Objetivo 3: perfil de miRNA em pacientes com bypass gástrico com comprimento variável de bypass intestinal. Os investigadores realizarão matrizes de miRNA no plasma de pacientes do Objetivo 1 para determinar possíveis vias afetadas pela perda de peso e, em particular, pelo aumento do comprimento do bypass intestinal em pacientes submetidos ao bypass gástrico. A expressão variável de miRNA também será correlacionada com resultados de perda de peso e melhora da doença metabólica nos pacientes cirúrgicos.

Objetivo 4: Medir a variação no microbioma intestinal devido ao aumento do bypass intestinal durante o bypass gástrico. Os pesquisadores examinarão o impacto da perda de peso e comprimentos variáveis ​​de bypass intestinal durante o bypass gástrico no microbioma intestinal. Isso será determinado por meio da coleta de amostras de fezes no pré-operatório e no pós-operatório em pacientes submetidos à cirurgia para perda de peso. As amostras serão coletadas de pacientes no Objetivo 1 acima. Os pacientes com gastrectomia vertical serão usados ​​para determinar o impacto da perda de peso cirúrgica no microbioma intestinal e a variação nos comprimentos do bypass intestinal fornecerá informações sobre o papel do intestino desviado nos efeitos do bypass gástrico nas alterações da microbiota intestinal após a cirurgia para perda de peso. Através da correlação com os resultados clínicos, os investigadores serão capazes de determinar qualquer associação com perda de peso e alívio da doença metabólica quando a microbiota intestinal for modificada após a cirurgia para perda de peso.

Abordagem

Objetivo do protocolo 1: Determinar se o aumento do comprimento do intestino desviado leva a melhores resultados clínicos após o bypass gástrico.

Os resultados primários incluirão perda de peso e alívio das comorbidades médicas da obesidade, em particular diabetes e dislipidemia. Os resultados secundários incluem a determinação de complicações que ocorrem, como desnutrição protéico-calórica, deficiências de vitaminas e micronutrientes e diarreia crônica.

1a. Randomização de pacientes e técnica cirúrgica. Um total de cinco grupos serão usados. O grupo de controle cirúrgico consistirá em pacientes com gastrectomia vertical laparoscópica conforme descrito abaixo nas descrições do procedimento. O grupo de controle não cirúrgico incluirá pacientes submetidos à melhor terapia médica por meio de nosso programa médico de perda de peso. Os outros três grupos serão randomizados pelo método de envelope lacrado. O grupo atribuído estará em um envelope lacrado e o paciente será cego para o grupo de tratamento ao qual foi atribuído. Os pacientes serão randomizados para comprimentos variáveis ​​de bypass intestinal durante a realização de um bypass gástrico laparoscópico Roux-en-Y. Veja a descrição do procedimento abaixo. Esses grupos funcionarão para examinar o impacto do aumento do comprimento do intestino delgado desviado por meio de modificações no comprimento do BPL. Os três grupos a seguir serão utilizados:

1. Comprimento do membro alimentar de 100 cm e comprimento do membro biliopancreático (comprimento intestinal com desvio verdadeiro) de 50 cm
2. Comprimento do membro alimentar de 100 cm e comprimento do membro biliopancreático (comprimento intestinal com desvio real) de 100 cm
3. Comprimento do membro alimentar de 100 cm e comprimento do membro biliopancreático (comprimento intestinal com desvio verdadeiro) de 150 cm O tamanho da amostra para randomização para os três grupos de bypass gástrico será de aproximadamente 75 pacientes em cada grupo. 75 pacientes com gastrectomia vertical também serão incluídos. O tamanho da amostra foi determinado com base na literatura publicada anteriormente. O número total desses pacientes será usado apenas para a parte clínica do estudo. O tamanho da amostra para este estudo piloto para cada um dos ensaios de hormônio intestinal, análises de microbioma intestinal e matrizes de miRNA será de 15 indivíduos em cada grupo. Isso incluirá 15 pacientes selecionados de cada um dos grupos de pacientes com bypass gástrico randomizado, o grupo de gastrectomia vertical e o grupo de controle médico para um total de 75 pacientes. Cada paciente terá fezes e sangue coletados no pré-tratamento (terapia cirúrgica ou não cirúrgica), 6 meses após a terapia e 12 meses após a terapia.

Procedimento Cirúrgico Um bypass gástrico será realizado usando nossa técnica padrão. Em resumo, todos os procedimentos serão realizados por laparoscopia, como é prática padrão. Especificamente em nossa instituição, a bolsa gástrica será confeccionada com grampeador linear de aproximadamente 5 cm de comprimento e 3 cm de largura. A anastomose da gastrojejunostomia será construída com um grampeador circular de 25 mm ou um grampeador linear. A gastroenterotomia comum com grampeador linear será fechada de maneira contínua em 2 camadas para estreitar para aproximadamente 13-15 mm. A jejunojejunostomia será criada com um grampeador de forro após a criação do comprimento do BPL de 50 cm, 100 cm ou 150 cm e um comprimento do tubo alimentar de 100 cm que será conectado à bolsa gástrica através da gastrojejunostomia. O intestino delgado restante, que representará o canal do intestino delgado comum, também será medido. As medições serão obtidas usando marcações pré-medidas em uma pinça laparoscópica usada para manipular o intestino delgado.

Os pacientes submetidos a uma gastrectomia vertical servirão como grupo de controle para determinar o efeito que o bypass intestinal tem nos resultados medidos. A gastrectomia vertical é realizada por via laparoscópica para ressecar e remover aproximadamente 80% do volume da porção externa do estômago. Em nossa instituição, especificamente a gastrectomia vertical é realizada usando múltiplos disparos de um grampeador laparoscópico usando um bougie como modelo intraluminal para fins de dimensionamento. O bougie é 36 ou 40 franceses de acordo com nossa prática usual.

2a. Coleta de amostras no pré e pós-operatório para estudos metabólicos e moleculares.

Coleta de amostras

As amostras serão coletadas e processadas pelo OneHealth Biorepository ou outro laboratório de pesquisa no local. As seguintes amostras serão coletadas em cada paciente:

1. Sangue: será coletado em um ponto de tempo pré-operatório, em seguida, 6 meses e 12 meses após a cirurgia. O sangue será coletado pelos laboratórios da MU Health Care ou pessoal de pesquisa associado e transportado por correio de acordo com o protocolo padrão para o OneHealth Biorepository ou outro laboratório de pesquisa. Será fracionado em seus componentes e o plasma coletado e armazenado a -80℃ conforme descrito anteriormente.
2. Fezes: as amostras de fezes serão coletadas pelos pacientes em casa usando os kits fornecidos e enviadas ao OneHealth Biorepository ou outro laboratório de pesquisa afiliado e armazenadas, conforme descrito anteriormente. As amostras serão aliquotadas e armazenadas a -20 ℃.

3a. Coleta prospectiva de dados clínicos. Dados relacionados ao peso serão coletados para determinar a eficácia das operações de perda de peso. Os dados de peso coletados incluirão peso elevado ao entrar no programa de cirurgia para perda de peso, peso pré-operatório imediato coletado no dia da operação e pesos pós-operatórios nas consultas de acompanhamento de 1 semana, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses. Resultados adicionais coletados incluirão a presença de diabetes mellitus com níveis de hemoglobina glicada (HgbA1C) medidos no pré-operatório e aos 6 e 12 meses de pós-operatório. A remissão do diabetes será considerada se o paciente estiver sem todos os medicamentos antidiabéticos com HgbA1C normal. A presença de dislipidemia pré-operatória também será documentada para incluir anormalidades nos níveis de colesterol LDL, colesterol HDL e triglicerídeos. A remissão da dislipidemia será considerada se os níveis anormais pré-operatórios de colesterol LDL e HDL e triglicerídeos retornarem ao normal na ausência de agentes hipolipemiantes.

Objetivo 2: Medir as alterações hormonais intestinais após o aumento do bypass intestinal durante o bypass gástrico Millipore Human Metabolic Hormone Magnetic Bead Panel - Metabolism Multiplex Assay será usado para investigar um painel de hormônios intestinais, incluindo GLP-1, GIP, leptina, PYY e grelina. O plasma de 15 pacientes de cada grupo (conforme descrito acima) para um total de 75 pacientes no total será examinado. Os níveis hormonais no plasma serão medidos. Os dados serão analisados ​​tanto para diferenças intergrupos quanto para correlação com desfechos clínicos.

Objetivo 3: perfil de miRNA em pacientes com bypass gástrico com comprimento variável de bypass intestinal 15 pacientes de cada grupo (conforme descrito acima) para um total de 75 pacientes serão examinados. O plasma será usado para realizar arranjos de miRNA Affymetrix para medir a expressão de todos os miRNA atualmente conhecidos. As vias correspondentes afetadas pelo miRNA serão identificadas usando bancos de dados disponíveis publicamente. As diferenças na expressão de miRNA entre os grupos de tratamento serão comparadas. Níveis diferenciais de expressão de miRNA também serão comparados com desfechos clínicos.

Objetivo 4: Medir a variação no microbioma intestinal devido ao aumento do bypass intestinal durante o bypass gástrico.

As amostras de fezes serão coletadas conforme descrito acima. Eles serão armazenados no OneHealth Biorepository ou outro laboratório até o processamento. Serão examinados 15 pacientes de cada grupo (conforme descrito acima) para um total de 75 pacientes. A composição da microbiota em cada grupo será determinada conforme descrito anteriormente. A comparação entre os grupos de tratamento será realizada. A correlação com as variáveis ​​de resultado clínico será determinada