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5-Azacytidin und/oder Nivolumab bei resezierbarem HPV-assoziiertem HNSCC

8. Juni 2026 aktualisiert von: Barbara Burtness

Eine Fensterstudie mit 5-Azacytidin oder Nivolumab oder einer Kombination aus Nivolumab plus 5-Azacytidin bei resezierbarem HPV-assoziiertem Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinom

Diese Studie wird durchgeführt, weil sowohl 5-Azacytidin als auch Nivolumab die Reaktion des Immunsystems auf HPV-assoziierten Kopf-Hals-Krebs beeinflussen können, und wir möchten bewerten, ob die Einnahme von 5-Azacytidin HPV-assoziierten Kopf-Hals-Krebs empfindlicher für die Behandlung macht mit Nivolumab.

5-Azacytidin (5-AZA) ist eine Chemotherapie und Nivolumab ist eine Immuntherapie. Beide Medikamente sind in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zur Verwendung bei der Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen, und Nivolumab ist zur Verwendung bei Kopf- und Halskrebs zugelassen, der zuvor mit Chemotherapie behandelt wurde. Da sie nicht für die gemeinsame Anwendung bei HPV-assoziiertem Kopf-Hals-Krebs zugelassen sind, werden diese Medikamente in dieser Studie als experimentell betrachtet. Für diese Studie werden die Medikamente entweder zusammen oder getrennt verwendet.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Phase-0-Studie ist eine 3-armige Fensterstudie, in der Patienten randomisiert einer präoperativen Behandlung mit 5-Azacytidin allein, Nivolumab allein oder der Kombination von 5-Azacytidin und Nivolumab zugeteilt werden. Der primäre Endpunkt ist die immunvermittelte pathologische Reaktion unter Verwendung der quantitativen Kriterien für die immunvermittelte pathologische Reaktion (ir-PRC) von Cottrell et al. Der sekundäre Endpunkt ist die Verstärkung der Tumorinfiltration der Tumormikroumgebung, wie durch einen quantitativen Immunfluoreszenz-Score (QIF) bestimmt, der die Expression von CD3+-Lymphozyten und Granzym B misst. Sekundäre Endpunkte sind das objektive Ansprechen nach modifiziertem RECIST, Veränderung von Ki-67, Veränderung der Caspase-Aktivität, Toxizität und Hyperprogression. Patienten mit T1-3, N0-2, M0 p16-positivem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx, die von einem chirurgischen Co-Untersucher als resektabel eingestuft wurden, sind geeignet. Die Patienten müssen eine normale absolute Lymphozytenzahl und eine ausreichende Endorganfunktion aufweisen und benötigen keine Antikoagulation in voller Dosis. Die Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und abzugeben. Patienten in Arm A erhalten 5-Azacytidin 75 mg/m2 IV einmal täglich Tag 1-5. Patienten in Arm B erhalten Nivolumab 240 mg i.v. an den Tagen 1 und 15. Patienten in Arm C erhalten 5-Azacytidin wie oben beschrieben und erhalten Nivolumab 240 mg i.v. an den Tagen 2 und 16. An den Armen A und B wird die Operation im Zeitraum von Tag 16 bis 18 und an Arm C im Zeitraum von Tag 17 bis 18 durchgeführt. Die Studie wird 8 Patienten für eine 5-Azacytidin-Monotherapie und 20 Patienten pro Arm für Nivolumab oder eine 5-Azacytidin/Nivolumab-Kombination aufnehmen und hat eine Aussagekraft von 80 % zum Nachweis eines signifikanten Unterschieds in der immunbezogenen pathologischen Reaktion gemäß den Kriterien von Cottrell, zwischen dem Kombinationsarm und jedem der einzeln betrachteten Monotherapie-Arme unter Verwendung eines einseitigen exakten Fisher-Tests auf einem Signifikanzniveau von 0,10.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

50

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Patienten mit resezierbarem, histologisch oder zytologisch bestätigtem Plattenepithelkarzinom des Oropharynx.
  2. T1-T3, N0-N2, M0-Stadium von AJCC 8. Ausgabe für HPV-initiierten Oropharynxkrebs.
  3. Resektabilität durch einen chirurgischen Co-Untersucher bestätigt; Die Bewertung kann eine operative Endoskopie umfassen, um zweite Primärtumoren zu entdecken und das Ausmaß des Tumors mit einer Biopsie abzubilden
  4. Zusätzlich zu diagnostischen Biopsien sind Biopsien in der Klinik oder zum Zeitpunkt der operativen Endoskopie erforderlich, um einen Primärtumor für Forschungszwecke zu erhalten, der mindestens 3 mm Cup-Pinzetten-Biopsien x 3 entspricht.
  5. HPV-Assoziation durch institutionelle p16-Tests bestätigt (CINtec-Antikörper zeigt starke und diffuse nukleäre und zytoplasmatische Färbung in mindestens 70 % der Tumorzellen).
  6. Alter > 18 Jahre. 5-Azacytidin und Nivolumab werden von älteren Patienten vertragen und es gibt keine obere Altersgrenze für Patienten mit angemessenem Leistungsstatus.
  7. Wahlberechtigt sind Männchen und Weibchen.
  8. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
  9. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/Mikroliter, absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 1000/Mikroliter, Hämoglobin > 9 g/dl, Blutplättchen > 100.000/Mikroliter.
  10. AST und ALT < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts. Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes.
  11. Albumin > 3,0 g/dl.
  12. Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes.
  13. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin) haben. Eine Verlängerung bis zu 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ist in Situationen zulässig, in denen die Ergebnisse nicht innerhalb des standardmäßigen 24-Stunden-Fensters erzielt werden können.
  14. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

  1. Medizinische Kontraindikation für transorale Chirurgie.
  2. Antikoagulation in voller Dosis.
  3. Begleitende invasive Malignität oder Malignität innerhalb von 2 Jahren, außer bei hormonell ansprechendem Brust- oder Prostatakrebs, reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs, reseziertem Gebärmutterhalskrebs.
  4. Unfähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
  5. Vorherige systemische Therapie, Bestrahlung oder grobe Resektion des untersuchten Tumors.
  6. Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen.
  7. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, supraphysiologischer systemischer Kortikosteroidanwendung innerhalb von 7 Tagen und/oder Allergien/Kontraindikationen gegenüber den Studienmedikamenten sind ausgeschlossen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Arm B: Nivolumab

Nivolumab wird an Tag 1 und Tag 15 in einer Dosis von 240 mg i.v. verabreicht. Die Behandlung muss an einem Montag oder Dienstag erfolgen.

Es wird keine Prämedikation gegeben. Die Patienten werden nach der Initialdosis von Nivolumab pro Institution beobachtet. Die Operation wird im Zeitraum von Tag 16 bis Tag 18 geplant.
Arzneimittel: Nivolumab
Die Immuntherapie ist eine Art der Behandlung, die das körpereigene Immunsystem nutzt, um Krebs zu bekämpfen. Insbesondere gehört Nivolumab zu einer Klasse von Krebsmedikamenten, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren bekannt sind. Krebszellen sind in der Lage, das Immunsystem „auszuschalten“, indem sie die Produktion eines Proteins namens PD-1 erhöhen. Nivolumab kann PD-1 blockieren und möglicherweise die Immunantwort reaktivieren, um Kopf-Hals-Krebszellen abzutöten.
Andere Namen:
  • Opdivo
Experimental: Arm C: Kombination 5-Azacytidin und Nivolumab

Die Patienten erhalten 5-Azacytidin 75 mg/m2 IV täglich x 5. Die Behandlung muss an einem Montag beginnen. 5-Azacytidin wird vor Nivolumab an Tag 2 verabreicht.

Die Patienten erhalten eine antiemetische Prämedikation mit Prochlorperazin 10 mg i.v., einem 5HT3-Antagonisten gemäß den institutionellen Richtlinien, Aprepitant oder Fos-Aprepitant und Prn Lorazepam am Tag 1. Tag 2-5 Patienten erhalten Prochlorperazin 10 mg IV. Die Therapie mit 5HT3-Antagonisten am nächsten Tag wird gemäß den Richtlinien der Einrichtung festgelegt, da die Empfehlungen je nach Halbwertszeit des gewählten Wirkstoffs variieren. PRN Lorazepam kann an den Tagen 2-5 verwendet werden.

Nivolumab wird an Tag 2 und Tag 16 in einer Dosis von 240 mg i.v. verabreicht. An Tag 16 wird keine zusätzliche Prämedikation verabreicht. Dexamethason wird Patienten vorbehalten, deren Übelkeit und/oder Erbrechen nicht durch das anfängliche Regime kontrolliert werden kann. Die Operation wird in der Zeit von Tag 17 bis Tag 18 geplant.
Arzneimittel: Kombination 5-Azacytidin und Nivolumab
Das primäre Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die Exposition gegenüber dem Demethylierungsmittel 5-Azacytidin HPV-assoziierten Oropharynxkrebs gegenüber Nivolumab durch Induktion einer Interferon-Reaktion, Neoantigen-Expression und Verstärkung der Lymphozyten-Infiltration der Tumormikroumgebung sensibilisiert.
Andere Namen:
  • Vidaza und Opdivo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Erhöhtes Ansprechen auf die Kombinationstherapie im Vergleich zu beiden Monotherapien
Zeitfenster: Tag 16-18
Wie vom ir-PRC von Cottrell bewertet.
Tag 16-18

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Erhöhte Infiltration aktivierter T-Zellen in 5-Aza-haltigen Armen im Vergleich zum Nivolumab-Monotherapie-Arm
Zeitfenster: Tag 16-18
Wie durch quantitative Immunfluoreszenz für CD3+-Zellen und Granzym-B-Expression bestätigt.
Tag 16-18
Sekundärer korrelativer Nachweis einer Anti-Tumor-Reaktion
Zeitfenster: Screening von Proben vor der Behandlung Tag – 8 bis Tag –1; Nachbehandlungsprobe Tag 16–18
Wie erfasst mit tumoralem Ki-67 und Caspase-Färbung auf Proben vor und nach der Behandlung.
Screening von Proben vor der Behandlung Tag – 8 bis Tag –1; Nachbehandlungsprobe Tag 16–18
Auftreten von Toxizität
Zeitfenster: Zeitpunkt der 1. Behandlung bis 30 Tage nach der Behandlung
Auftreten von unerwünschten Ereignissen (Common Toxicity Criteria for Adverse Events), immunbezogene unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse und Hyperprogression werden erfasst.
Zeitpunkt der 1. Behandlung bis 30 Tage nach der Behandlung
Sekundärer korrelativer Nachweis der Krankheitskontrolle
Zeitfenster: Grundlinie; 14–30 Tage vor der Operation, 30 und 90 Tage nach der Resektionsoperation
Gemessen anhand der HPV-ctDNA mit dem NavDx-Assay
Grundlinie; 14–30 Tage vor der Operation, 30 und 90 Tage nach der Resektionsoperation

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Barbara Burtness

Mitarbeiter

National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR)

Ermittler

  • Hauptermittler: Barbara Burtness, MD, Yale University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. März 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

30. Juni 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

30. November 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. März 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. März 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

7. April 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Juni 2026

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2000025632
  • 1P50DE030707-01 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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