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5-azacitidina e/o nivolumab nell'HNSCC resecabile associato all'HPV

17 ottobre 2023 aggiornato da: Barbara Burtness

Una finestra di prova di 5-azacitidina o nivolumab o combinazione di nivolumab più 5-azacitidina nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo resecabile associato all'HPV

Questo studio è stato condotto perché sia ​​5-azacitidina che nivolumab possono influenzare la risposta del sistema immunitario al carcinoma della testa e del collo associato all'HPV e desideriamo valutare se l'assunzione di 5-azacitidina renderà il carcinoma della testa e del collo associato all'HPV più sensibile al trattamento con nivolumab.

La 5-azacitidina (5-AZA) è una chemioterapia e il nivolumab è un'immunoterapia. Entrambi i farmaci sono approvati per l'uso negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration (FDA) per l'uso nel trattamento di diversi tipi di cancro e nivolumab è approvato per l'uso nel cancro della testa e del collo che è stato precedentemente trattato con chemioterapia. Poiché non sono approvati per essere usati insieme nel cancro della testa e del collo associato all'HPV, questi farmaci sono considerati sperimentali in questo studio. Per questo studio, i farmaci verranno utilizzati insieme o separatamente.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo studio di fase 0 è uno studio finestra a 3 bracci, che randomizza i pazienti al trattamento preoperatorio con la sola 5-azacitidina, al solo nivolumab o alla combinazione di 5-azacitidina e nivolumab. L'endpoint primario è la risposta patologica immuno-correlata, utilizzando i criteri quantitativi di risposta patologica immuno-correlata (ir-PRC) di Cottrell et al. L'endpoint secondario è l'aumento dell'infiltrazione tumorale del microambiente tumorale come determinato da un punteggio di immunofluorescenza quantitativa (QIF) che misura i linfociti CD3+ e l'espressione del granzima B. Gli endpoint secondari sono la risposta obiettiva mediante RECIST modificato, il cambiamento nel Ki-67, il cambiamento nell'attività della caspasi, la tossicità e l'iperprogressione. I pazienti sono idonei con carcinoma a cellule squamose T1-3, N0-2, M0 p16-positivo dell'orofaringe ritenuto resecabile da un co-ricercatore chirurgico. I pazienti devono avere una conta linfocitaria assoluta normale, un'adeguata funzionalità degli organi terminali e non richiedere una terapia anticoagulante a dose piena. I pazienti devono essere in grado di fornire e fornire un consenso informato scritto. I pazienti del braccio A ricevono 5-azacitidina 75 mg/m2 EV una volta al giorno nei giorni 1-5. I pazienti del braccio B ricevono nivolumab 240 mg IV giorni 1 e 15. I pazienti del braccio C ricevono 5-azacitidina come descritto sopra e ricevono nivolumab 240 mg IV giorni 2 e 16. Sul braccio A e B l'intervento chirurgico viene eseguito durante il periodo dai giorni 16 al 18, e sul braccio C durante il periodo dai giorni 17 al 18. Lo studio arruolerà 8 pazienti alla monoterapia con 5-azacitidina e 20 pazienti per braccio a nivolumab o alla combinazione 5-azacitidina/nivolumab e ha una potenza dell'80% per rilevare una differenza significativa nella risposta patologica immuno-correlata, secondo i criteri di Cottrell, tra il braccio di combinazione e ciascuno dei bracci di monoterapia considerati separatamente, utilizzando un test esatto di Fisher unilaterale a un livello di significatività di 0,10.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

50

Fase

  • Prima fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Stati Uniti, 06511

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Pazienti con carcinoma a cellule squamose resecabile istologicamente o citologicamente confermato dell'orofaringe.
  2. Stadio T1-T3, N0-N2, M0 dell'8a edizione dell'AJCC per il cancro dell'orofaringe iniziato da HPV.
  3. resecabilità confermata da un co-ricercatore chirurgico; la valutazione può includere l'endoscopia operativa per scoprire i secondi primari e mappare l'estensione del tumore con la biopsia
  4. Oltre alle biopsie diagnostiche, le biopsie in clinica o al momento dell'endoscopia operativa sono necessarie per produrre un tumore primario per scopi di ricerca equivalenti o superiori a biopsie con pinza a tazza da 3 mm X 3.
  5. Associazione HPV confermata dal test istituzionale p16 (anticorpo CINtec che mostra una colorazione nucleare e citoplasmatica forte e diffusa in almeno il 70% delle cellule tumorali).
  6. Età > 18 anni. La 5-azacitidina e il nivolumab sono tollerati negli anziani e non esiste un limite massimo di età per i pazienti con performance status adeguato.
  7. Sono ammessi maschi e femmine.
  8. Performance status ECOG 0 o 1.
  9. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500/microlitro, conta assoluta dei linfociti (ALC) > 1000/microlitro, emoglobina > 9 g/dl, piastrine > 100.000/microlitro.
  10. AST e ALT < 2,5 volte il limite superiore della norma. Bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma.
  11. Albumina > 3,0 g/dl.
  12. Creatinina < 1,5 volte il limite superiore della norma.
  13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita un'estensione fino a 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in situazioni in cui i risultati non possono essere ottenuti entro la finestra standard di 24 ore.
  14. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

  1. Controindicazione medica alla chirurgia transorale.
  2. Anticoagulazione a dose piena.
  3. Tumore maligno invasivo concomitante o tumore maligno entro 2 anni ad eccezione del carcinoma mammario o della prostata ormonalmente responsivo, carcinoma cutaneo non melanoma resecato, carcinoma cervicale uterino resecato.
  4. Impossibilità di dare il consenso informato.
  5. - Precedente terapia sistemica, radioterapia o resezione macroscopica per il tumore in esame.
  6. Le donne non possono essere in gravidanza o in allattamento.
  7. Sono esclusi i pazienti con malattia autoimmune attiva, uso soprafisiologico di corticosteroidi sistemici entro 7 giorni e/o allergie/controindicazioni ai farmaci in studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Braccio A: 5-azacitidina

I pazienti riceveranno 5-azacitidina 75 mg/m2 EV al giorno x 5. Il trattamento deve iniziare di lunedì.

I pazienti riceveranno premedicazione antiemetica con proclorperazina 10 mg EV, un antagonista 5HT3 secondo le linee guida istituzionali, aprepitant o fos-aprepitant e prn lorazepam il giorno 1. I pazienti del giorno 2-5 riceveranno proclorperazina 10 mg EV. Il giorno successivo la terapia con l'antagonista 5HT3 sarà determinata in base alle linee guida istituzionali, poiché le raccomandazioni variano in base all'emivita dell'agente scelto. Il lorazepam PRN può essere utilizzato nei giorni 2-5.

Il desametasone sarà riservato ai pazienti che non sono controllati dal regime iniziale.

Verrà somministrato un singolo ciclo di 5-azacitidina e il paziente verrà programmato per un intervento chirurgico nel periodo dal giorno 16 al giorno 18.
Droga: 5-azacitidina
La chemioterapia è l'uso di farmaci per distruggere le cellule tumorali. Di solito funziona impedendo alle cellule tumorali di crescere, dividersi e produrre più cellule. Poiché le cellule tumorali di solito crescono e si dividono più velocemente delle cellule normali, la chemioterapia ha un effetto maggiore sulle cellule tumorali. La 5-azacitidina agisce rallentando la crescita delle cellule tumorali. È stato dimostrato che la 5-azacitidina migliora la capacità della cellula di produrre alcune proteine ​​che segnalano al sistema immunitario.
Altri nomi:
  • Vidazza
Comparatore attivo: Braccio B: Nivolumab

Nivolumab sarà somministrato a una dose di 240 mg IV giorno 1 e giorno 15. Il trattamento deve essere somministrato il lunedì o il martedì.

Non sarà data alcuna premedicazione. I pazienti saranno osservati dopo la dose iniziale di nivolumab per istituto L'intervento chirurgico sarà programmato nel periodo dal giorno 16 al giorno 18.
Droga: Nivolumab
L'immunoterapia è un tipo di trattamento che utilizza il sistema immunitario del tuo corpo per aiutare a combattere il cancro. Nello specifico, Nivolumab appartiene a una classe di farmaci antitumorali noti come inibitori del checkpoint immunitario. Le cellule tumorali sono in grado di "spegnere" il sistema immunitario aumentando la produzione di una proteina chiamata PD-1. Nivolumab può bloccare il PD-1 e potrebbe essere in grado di riattivare la risposta immunitaria per uccidere le cellule tumorali della testa e del collo.
Altri nomi:
  • Opdivo
Sperimentale: Braccio C: combinazione di 5-azacitidina e nivolumab

I pazienti riceveranno 5-azacitidina 75 mg/m2 EV al giorno x 5. Il trattamento deve iniziare di lunedì. La 5-azacitidina verrà somministrata prima di nivolumab il giorno 2.

I pazienti riceveranno premedicazione antiemetica con proclorperazina 10 mg EV, un antagonista 5HT3 secondo le linee guida istituzionali, aprepitant o fos-aprepitant e prn lorazepam il giorno 1. I pazienti del giorno 2-5 riceveranno proclorperazina 10 mg EV. Il giorno successivo la terapia con l'antagonista 5HT3 sarà determinata in base alle linee guida istituzionali, poiché le raccomandazioni variano in base all'emivita dell'agente scelto. Il lorazepam PRN può essere utilizzato nei giorni 2-5.

Nivolumab verrà somministrato alla dose di 240 mg EV il giorno 2 e il giorno 16. Nessuna premedicazione aggiuntiva sarà data il giorno 16. Il desametasone sarà riservato ai pazienti la cui nausea e/o vomito non è controllata dal regime iniziale. L'intervento sarà programmato nel periodo dal giorno 17 al giorno 18.
Droga: Combinazione di 5-azacitidina e nivolumab
L'obiettivo principale dello studio è determinare se l'esposizione all'agente demetilante 5-azacitidina sensibilizzerà il cancro dell'orofaringe associato all'HPV a nivolumab mediante l'induzione della risposta dell'interferone, l'espressione del neoantigene e l'aumento dell'infiltrazione linfocitaria del microambiente tumorale.
Altri nomi:
  • Vidaza e Opdivo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Maggiore risposta per la terapia di combinazione rispetto a entrambe le monoterapie
Lasso di tempo: Giorno 16-18
Come valutato dall'ir-PRC di Cottrell.
Giorno 16-18

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Infiltrazione di cellule T attivate aumentata nei bracci contenenti 5-Aza rispetto al braccio in monoterapia con Nivolumab
Lasso di tempo: Giorno 16-18
Come confermato dall'immunofluorescenza quantitativa per le cellule CD3+ e dall'espressione del granzima B.
Giorno 16-18
Prove correlate secondarie di risposta antitumorale
Lasso di tempo: Campione di pre-trattamento dello screening Dal giorno - 8 al giorno -1; campione post trattamento Giorno 16-18
Come catturato con Ki-67 tumorale e colorazione della caspasi su campioni pre e post trattamento.
Campione di pre-trattamento dello screening Dal giorno - 8 al giorno -1; campione post trattamento Giorno 16-18
Evento di tossicità
Lasso di tempo: Tempo del 1° trattamento a 30 giorni dopo
Verranno catturati il ​​verificarsi di eventi avversi (criteri comuni di tossicità per eventi avversi), gli eventi avversi correlati al sistema immunitario di particolare interesse e l'iperprogressione.
Tempo del 1° trattamento a 30 giorni dopo
Evidenza correlativa secondaria del controllo della malattia
Lasso di tempo: linea di base; 14-30 giorni prima dell'intervento chirurgico, 30 e 90 giorni dopo l'intervento di resezione
Misurato dal ctDNA dell'HPV con il test NavDx
linea di base; 14-30 giorni prima dell'intervento chirurgico, 30 e 90 giorni dopo l'intervento di resezione

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Barbara Burtness

Investigatori

  • Investigatore principale: Barbara Burtness, MD, Yale University

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

23 marzo 2023

Completamento primario (Stimato)

1 settembre 2025

Completamento dello studio (Stimato)

1 febbraio 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

29 marzo 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

29 marzo 2022

Primo Inserito (Effettivo)

7 aprile 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 ottobre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

17 ottobre 2023

Ultimo verificato

1 ottobre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2000025632

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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