Eine Phase-II-Studie mit Mosunetuzumab, Polatuzumab, Tafasitamab und Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem B-Zell-NHL

Einschlusskriterien:

Patienten im Sicherheits-Run-in müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

• Eine Diagnose eines rezidivierten follikulären CD20+-Lymphoms Grad 1-3a
• Eine Diagnose eines rezidivierten CD20+ diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms

Patienten in Dosiserweiterung müssen die folgenden Kriterien für den Studieneintritt erfüllen:

• Eine Diagnose eines rezidivierten CD20+ diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms

Patienten in jeder Komponente (Sicherheitseinlauf und Dosiserweiterung) müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Anzeichen einer Progression oder fehlendes Ansprechen nach mindestens 1 vorangegangener Behandlung
2. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten
3. Alter ≥ 18 Jahre, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Arzneimittel bei pädiatrischen Patienten noch nicht erwiesen ist
4. Mindestens 1 Knoten größer als 1,5 cm im Durchmesser der kurzen Achse

5. Angemessene hämatologische Funktion (es sei denn, Anomalien stehen im Zusammenhang mit NHL), wie folgt definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l
6. Bilirubin im Serum

7. Nierenfunktion bestimmt durch berechnete Kreatinin-Clearance:

   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel. Siehe nachstehenden Abschnitt „Dosierungsschema“ zur Anpassung der Lenalidomid-Dosis bei einer berechneten Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min und < 60 ml/min.

8. Patienten müssen bereit sein, Transfusionen von Blutprodukten zu erhalten.
9. Bei Männern, die nicht chirurgisch steril sind, Zustimmung zur Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung für ≥ 3 Monate nach der letzten Behandlungsdosis. Darüber hinaus müssen männliche Patienten damit einverstanden sein, dass ihre Partner eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden, wie z. Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 60 Tage nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab, 6 Monate nach der letzten Dosis von Polatuzumab Vedotin und 60 Tage nach der letzten Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden gegebenenfalls Tocilizumab-Dosis, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
10. Für Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch steril sind, Zustimmung zur Anwendung zweier angemessener Verhütungsmethoden, wie z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung in Verbindung mit Spermizidgelee für ≥ 12 Monate nach der letzten therapeutischen Arzneimitteldosis
11. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP, definiert als Frau im gebärfähigen Alter) ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte). muss innerhalb von 10 - 14 Tagen vor und erneut innerhalb von 24 Stunden nach der Verschreibung von Lenalidomid einen negativen Serum-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mIU/ml haben und sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung zu beginnen , einer hochwirksamen Methode und einer weiteren wirksamen Methode GLEICHZEITIG, mindestens 4 Wochen vor Beginn der Einnahme von Lenalidomid. FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen dürfen während dieser Zeit keine Eizellen spenden.
12. Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des Revlimid REMS®-Programms zu erfüllen.
13. Kann Aspirin (81 oder 325 mg) täglich als prophylaktische Antikoagulation einnehmen (Patienten, die ASS nicht vertragen, können Warfarin oder niedermolekulares Heparin verwenden).

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein Studienmedikament
2. Vorbehandlung mit Polatuzumab Vedotin
3. Vorherige Behandlung mit Mosunetuzumab oder anderen gegen CD20 gerichteten bispezifischen Antikörpern
4. Vorbehandlung mit Tafasitamab und/oder Lenalidomid
5. Autologe SCT innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
6. Vorherige Behandlung mit CAR-T-Therapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
7. Aktuelle Eignung für autologe SCT bei Patienten mit R/R DLBCL
8. Vorherige allogene SCT
9. Vorherige solide Organtransplantation
10. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern (oder mit rekombinanten Antikörpern verwandte Fusionsproteine)
11. Regelmäßige Behandlung mit Kortikosteroiden während der 2 Wochen vor Beginn von Zyklus 1, es sei denn, es wird für andere Indikationen als NHL in einer Dosis verabreicht, die < 20 mg/Tag Prednison entspricht. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (20 mg), Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist erlaubt. Die Anwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie ist erlaubt. Eine Einzeldosis Dexamethason bei Übelkeit oder B-Symptomen ist erlaubt
12. Vorherige systemische Behandlung mit Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichteter und biologischer Therapie 4 Wochen vor C1D1.
13. Vorherige Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor C1D1. Wenn Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Patienten mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Bestrahlungsfeldes aufweisen. Patienten, die nur eine messbare Läsion haben, die zuvor bestrahlt wurde, aber später fortschritt, sind geeignet.
14. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und niedriggradigem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
15. Alle schwerwiegenden Erkrankungen oder Anomalien bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Bluthochdruck, unkontrolliert dekompensierte Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening (Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der New York Heart Association Functional Classification), unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) > 480 ms beim Screening, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit, COPD, LVEF unter 40 %, Nierenversagen, unkontrollierte autoimmune hämolytische Anämie oder idiopathische thrombozytopenische Purpura, aktive Infektion, Vorgeschichte einer invasiven Pilzinfektion, mittelschwere bis schwere Lebererkrankung (Child Pugh Klasse B oder C), aktive Blutung, Laboranomalie oder psychiatrische Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt und den Probanden daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte sollte eine kardiale Untersuchung und Freigabe erfolgen.
16. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose
17. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet. Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmuner hämolytischer Anämie oder anderen stabilen Autoimmunerkrankungen können nach Überprüfung und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in Frage kommen.
18. Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur, außer wenn für Tumorfieber) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von Zyklus 1
19. Patienten mit Verdacht auf aktive oder latente Tuberkulose (latente Tuberkulose muss durch einen positiven Interferon-Gamma-Freisetzungstest bestätigt werden)
20. Bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV).
21. Bekannte HIV-Infektion. Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Patienten, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, müssen eine negative DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben und bereit sein, sich zu unterziehen DNA-PCR-Tests während der Studie, um förderfähig zu sein. Diejenigen, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-DNA-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives DNA-PCR-Ergebnis haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Diejenigen, die Hepatitis-C-DNA-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
22. Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn
23. Keine periphere Neuropathie ≥ Grad 2 oder = Grad 2 mit Schmerzen
24. Schwangere oder stillende Frauen.
25. Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS®-Programms zu erfüllen.
26. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening ein negatives Serum (-humanes Choriongonadotropin [-hCG]) aufweisen und sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS®-Programm vorgeschrieben sind.
27. Alle Patienten mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems mit Lymphom.
28. Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen oder Unverträglichkeit der Flüssigkeitszufuhr aufgrund einer vorbestehenden Lungen- oder Herzinsuffizienz, einschließlich Pleuraerguss, der eine Pleurapunktion erfordert, oder Aszites, der eine Parazentese erfordert, nicht aufgrund eines Lymphoms.
29. Patienten mit aktiver Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose (diagnostiziert innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschluss).
30. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt oder Wunde, die von einer früheren Operation oder einem Trauma nicht geheilt ist.
31. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
32. Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
33. Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura).
34. Prothrombinzeit (PT)/INR oder aPTT (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans) > 2x ULN.
35. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.