Uno studio di fase II su Mosunetuzumab, Polatuzumab, Tafasitamab e Lenalidomide in pazienti con NHL a cellule B recidivato

Criterio di inclusione:

I pazienti in rodaggio di sicurezza devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

• Una diagnosi di linfoma follicolare CD20+ recidivato di grado 1-3a
• Una diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B CD20+ recidivato

I pazienti in espansione della dose devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

• Una diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B CD20+ recidivato

I pazienti in ciascun componente (run-in di sicurezza ed espansione della dose) devono soddisfare i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

1. Evidenza di progressione o mancanza di risposta dopo almeno 1 trattamento precedente
2. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio
3. Età ≥ 18 anni poiché questi farmaci non hanno ancora stabilito la sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici
4. Almeno 1 nodo maggiore di 1,5 cm di diametro dell'asse corto

5. Adeguata funzione ematologica (a meno che le anomalie non siano correlate a NHL), definita come segue:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L
6. Bilirubina sierica

7. Funzionalità renale valutata dalla clearance della creatinina calcolata:

   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault. Vedere la sezione sottostante, "Regime di dosaggio", per quanto riguarda l'aggiustamento della dose di lenalidomide per la clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min e < 60 ml/min.

8. I pazienti devono essere disposti a ricevere trasfusioni di emoderivati.
9. Per gli uomini che non sono chirurgicamente sterili, accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per ≥ 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. Inoltre, i pazienti di sesso maschile devono accettare di richiedere che i loro partner utilizzino un metodo contraccettivo aggiuntivo, come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, metodo contraccettivo di barriera o gelatina spermicida. Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 60 giorni dopo l'ultima dose di mosunetuzumab, 6 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin e 60 giorni dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin. dose di tocilizumab, se applicabile, per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
10. Per le donne in età fertile che non sono chirurgicamente sterili, accettare di utilizzare due metodi contraccettivi adeguati, come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino o metodo contraccettivo di barriera in combinazione con gelatina spermicida per ≥ 12 mesi dopo l'ultima dose terapeutica del farmaco
11. Donne in età fertile (FCBP, definita come una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). deve avere un test di gravidanza su siero negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dalla prescrizione di lenalidomide e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite , un metodo altamente efficace e un altro metodo efficace ALLO STESSO TEMPO, almeno 4 settimane prima che inizi a prendere lenalidomide. FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con una donna in età fertile anche se hanno avuto una vasectomia di successo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
12. Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma Revlimid REMS®.
13. In grado di assumere aspirina (81 o 325 mg) al giorno come anticoagulante profilattico (i pazienti intolleranti all'ASA possono usare warfarin o eparina a basso peso molecolare).

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco in studio
2. Precedente trattamento con polatuzumab vedotin
3. Precedente trattamento con mosunetuzumab o altri anticorpi bispecifici diretti contro CD20
4. Precedente trattamento con tafasitamab e/o lenalidomide
5. SCT autologo entro 100 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio
6. Precedente trattamento con terapia CAR-T entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio
7. Eleggibilità attuale per SCT autologo in pazienti con DLBCL R/R
8. Precedente SCT allogenico
9. Pregresso trapianto di organi solidi
10. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali (o proteine ​​di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti)
11. Trattamento regolare con corticosteroidi durante le 2 settimane precedenti l'inizio del Ciclo 1, a meno che somministrati per indicazioni diverse da NHL a una dose equivalente a <20 mg/die di prednisone. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi, ma non limitati a, prednisone (20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria È consentito l'uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica. È consentita una singola dose di desametasone per nausea o sintomi B
12. Precedente trattamento sistemico con chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata e biologica 4 settimane prima di C1D1.
13. Precedente trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima di C1D1. Se i pazienti hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile al di fuori del campo di radiazione. Sono ammissibili i pazienti che hanno una sola lesione misurabile precedentemente irradiata ma successivamente progredita.
14. Anamnesi di precedente tumore maligno negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo e del carcinoma in situ di basso grado della cervice
15. Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio, o che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo o sull'interpretazione dei risultati, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ipertensione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi prima dello screening (malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association), aritmie non controllate o sintomatiche con intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec allo screening, diabete mellito non controllato, coronaropatia attiva/sintomatica, BPCO, LVEF inferiore al 40%, insufficienza renale, anemia emolitica autoimmune non controllata o infezione attiva da porpora trombocitopenica idiopatica, anamnesi di infezione fungina invasiva, malattia epatica da moderata a grave (Child Pugh Classe B o C), emorragia attiva, anomalie di laboratorio o psichiatriche malattia che, a parere degli investigatori, pone il paziente a un rischio inaccettabile e impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato. I pazienti con anamnesi di aritmie cardiache devono essere sottoposti a valutazione e clearance cardiaca.
16. Anamnesi nota o sospetta di linfoistiocitosi emofagocitica
17. Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere ammissibili. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio. I pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia, anemia emolitica autoimmune o altre malattie autoimmuni stabili possono essere idonei dopo la revisione e l'approvazione da parte del Medical Monitor.
18. Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio maggiore di infezione che richieda trattamento con antibiotici EV o ricovero ospedaliero (relativo al completamento del ciclo di antibiotici, eccetto se per febbre tumorale) entro 2 settimane prima dell'inizio del ciclo 1
19. Pazienti con sospetta tubercolosi attiva o latente (la tubercolosi latente deve essere confermata da un test di rilascio di interferone-gamma positivo)
20. Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) attiva cronica nota o sospetta
21. Infezione da HIV nota. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) dovranno avere una reazione a catena della DNA polimerasi (PCR) negativa e devono essere disposti a sottoporsi a Test PCR del DNA durante lo studio per essere ammissibili. Saranno esclusi coloro che sono HBsAg positivi o positivi alla PCR del DNA dell'epatite B. I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR del DNA negativo per essere idonei. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR del DNA dell'epatite C.
22. Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
23. Nessuna neuropatia periferica di grado ≥ 2 o = grado 2 con dolore
24. Donne in gravidanza o in allattamento.
25. Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.
26. Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (-gonadotropina corionica umana [-hCG]) allo screening e devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®.
27. Tutti i pazienti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma.
28. Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto o intolleranza all'idratazione a causa di compromissione polmonare o cardiaca preesistente, incluso versamento pleurico che richiede toracentesi o ascite che richiede paracentesi non dovuta a linfoma.
29. Pazienti con embolia polmonare attiva o trombosi venosa profonda (diagnosticata entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio).
30. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'ingresso nello studio o ferita che non è guarita da un precedente intervento chirurgico o trauma.
31. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
32. Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand).
33. AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
34. Tempo di protrombina (PT)/INR o aPTT (in assenza di lupus anticoagulante) >2x ULN.
35. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.