Et fase II-forsøg med Mosunetuzumab, Polatuzumab, Tafasitamab og Lenalidomid hos patienter med recidiverende B-celle NHL

Inklusionskriterier:

Patienter, der er i sikkerhed, skal opfylde følgende kriterier for adgang til studiet:

• En diagnose af recidiverende CD20+ follikulært lymfom grad 1-3a
• En diagnose af recidiverende CD20+ diffust storcellet B-celle lymfom

Patienter i dosisudvidelse skal opfylde følgende kriterier for at deltage i undersøgelsen:

• En diagnose af recidiverende CD20+ diffust storcellet B-celle lymfom

Patienter i hver komponent (sikkerhedsindkøring og dosisudvidelse) skal opfylde følgende kriterier for at deltage i undersøgelsen:

1. Bevis på progression eller manglende respons efter mindst 1 tidligere behandling
2. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprotokollen
3. Alder ≥ 18 år, da disse lægemidler endnu ikke har etableret sikkerhed og effekt hos pædiatriske patienter
4. Mindst 1 node større end 1,5 cm i kort aksediameter

5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (medmindre abnormiteter er relateret til NHL), defineret som følger:

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 75 x 109/L
6. Serum bilirubin

7. Nyrefunktion vurderet ved beregnet kreatininclearance:

   • Beregnet kreatininclearance ≥ 30ml/min ved Cockcroft-Gault formel. Se afsnittet nedenfor, "Dosisregime", vedrørende dosisjustering af lenalidomid for beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min og < 60 ml/min.

8. Patienter skal være villige til at modtage transfusioner af blodprodukter.
9. For mænd, der ikke er kirurgisk sterile, aftale om at bruge en barrierepræventionsmetode i ≥ 3 måneder efter sidste behandlingsdosis. Derudover skal mandlige patienter acceptere at anmode om, at deres partnere bruger en yderligere præventionsmetode, såsom orale præventionsmidler, intrauterin anordning, barrierepræventionsmetode eller sæddræbende gelé. Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 60 dage efter den sidste dosis af mosunetuzumab, 6 måneder efter den sidste dosis af polatuzumab vedotin og 60 dage efter den sidste dosis. dosis af tocilizumab, som relevant, for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
10. For kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke er kirurgisk sterile, aftaler at bruge to passende præventionsmetoder, såsom orale præventionsmidler, intrauterin anordning eller barrierepræventionsmetode i forbindelse med sæddræbende gelé i ≥ 12 måneder efter den sidste terapeutiske lægemiddeldosis
11. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP, defineret som en kvinde i den fødedygtige alder er en seksuelt moden kvinde, der: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). skal have en negativ serumgraviditetstest med en følsomhed på mindst 50 mIU/ml inden for 10 - 14 dage før og igen inden for 24 timer efter ordination af lenalidomid og skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynde TO acceptable præventionsmetoder , én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode SAMTIDIG, mindst 4 uger før hun begynder at tage lenalidomid. FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Mænd skal acceptere at bruge et latexkondom under seksuel kontakt med en kvinde i den fødedygtige alder, selvom de har haft en vellykket vasektomi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
12. Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS®-program og være villige og i stand til at overholde kravene i Revlimid REMS®-programmet.
13. I stand til at tage aspirin (81 eller 325 mg) dagligt som profylaktisk antikoagulering (patienter, der ikke tåler ASA, kan bruge warfarin eller lavmolekylært heparin).

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for ethvert undersøgelseslægemiddel
2. Tidligere behandling med polatuzumab vedotin
3. Tidligere behandling med mosunetuzumab eller andre CD20-rettede bispecifikke antistoffer
4. Tidligere behandling med tafasitamab og/eller lenalidomid
5. Autolog SCT inden for 100 dage før indgivelse af første undersøgelsesbehandling
6. Forudgående behandling med CAR-T-terapi inden for 30 dage før indgivelse af første undersøgelsesbehandling
7. Aktuel berettigelse til autolog SCT hos patienter med R/R DLBCL
8. Tidligere allogen SCT
9. Forudgående solid organtransplantation
10. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling (eller rekombinante antistof-relaterede fusionsproteiner)
11. Regelmæssig behandling med kortikosteroider i de 2 uger før starten af ​​cyklus 1, medmindre det administreres til andre indikationer end NHL i en dosis svarende til < 20 mg/dag prednison. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, prednison (20 mg), azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1. Brug af inhalerede kortikosteroider er tilladt. Brug af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension er tilladt. Enkeltdosis dexamethason mod kvalme eller B-symptomer er tilladt
12. Forudgående systemisk behandling med kemoterapi, immunterapi, målrettet og biologisk behandling 4 uger før C1D1.
13. Forudgående behandling med strålebehandling inden for 2 uger før C1D1. Hvis patienter har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, skal patienter have mindst én målbar læsion uden for strålefeltet. Patienter, der kun har én målbar læsion, der tidligere er blevet bestrålet, men som efterfølgende er udviklet, er kvalificerede.
14. Anamnese med tidligere malignitet inden for de sidste 2 år, undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden og lavgradigt in situ-carcinom i livmoderhalsen
15. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen, eller som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder men ikke begrænset til ukontrolleret hypertension, ukontrolleret kongestiv hjertesvigt inden for de seneste 6 måneder før screening (klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification), ukontrollerede eller symptomatiske arytmier med korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek. ved screening, ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom, KOL, LVEF mindre end 40 %, nyresvigt, ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura aktiv infektion, historie med invasiv svampeinfektion, moderat til svær leversygdom (Child Pugh) Klasse B eller C), aktiv blødning, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskernes opfattelse bringer patienten i uacceptabel risiko og ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive samtykkeerklæringen. Patienter med hjertearytmier i anamnesen skal have hjerteevaluering og -clearance.
16. Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose
17. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain syndrom, sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen. Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi eller andre stabile autoimmune sygdomme kan være kvalificerede efter gennemgang og godkendelse af Medical Monitor.
18. Kendte aktive bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle, parasitiske eller andre infektioner (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet, undtagen hvis f.eks. tumorfeber) inden for 2 uger før starten af ​​cyklus 1
19. Patienter med mistanke om aktiv eller latent tuberkulose (latent tuberkulose skal bekræftes ved positiv interferon-gamma-frigivelsesanalyse)
20. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infektion
21. Kendt HIV-infektion. Hepatitis B eller C serologisk status: forsøgspersoner, der er hepatitis B kerne antistof (anti-HBc) positive og som er hepatitis B overflade antigen (HBsAg) negative, skal have en negativ DNA polymerase kædereaktion (PCR) og skal være villige til at gennemgå DNA PCR-test under undersøgelsen for at være berettiget. De, der er HBsAg-positive eller hepatitis B DNA-PCR-positive, vil blive udelukket. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt DNA PCR-resultat for at være berettiget. De, der er hepatitis C DNA PCR positive vil blive udelukket.
22. Vaccination med levende vacciner inden for 28 dage før start af behandling
23. Ingen perifer neuropati ≥ grad 2 eller = grad 2 med smerter
24. Drægtige eller ammende hunner.
25. Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS®-program og være villige og i stand til at overholde kravene i REMS®-programmet.
26. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum (-humant choriongonadotropin [-hCG]) ved screening og skal overholde den planlagte graviditetstest som krævet i Revlimid REMS®-programmet.
27. Alle patienter med kendt centralnervesystempåvirkning med lymfom.
28. Kontraindikation til enhver af de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger eller intolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende lunge- eller hjerteinsufficiens, herunder pleural effusion, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese, ikke på grund af lymfom.
29. Patienter med aktiv lungeemboli eller dyb venetrombose (diagnosticeret inden for 30 dage efter studieindskrivning).
30. Større operation inden for 4 uger efter studiestart, eller sår, der ikke er helet fra tidligere operation eller traumer.
31. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før studiestart.
32. Aktiv blødning eller anamnese med blødende diatese (f.eks. hæmofili eller von Willebrands sygdom).
33. Ukontrolleret AIHA (autoimmun hæmolytisk anæmi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
34. Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær af lupus-antikoagulant) >2x ULN.
35. Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.