Eine Studie zu TY-1091 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Diagnose während der Dosiseskalation (Phase 1) – Pathologisch dokumentierter, definitiv diagnostizierter, nicht resezierbarer fortgeschrittener solider Tumor.

   Alle Teilnehmer, die mit Dosen von > 50 mg pro Tag behandelt werden, müssen MTC oder einen RET-veränderten soliden Tumor gemäß Beurteilung von Tumorgewebe und/oder Blut haben

   • In der Expansionsphase (Phase 2) sollten Patienten die folgenden Kriterien beim Screening von Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, MTC oder anderen soliden Tumoren erfüllen.

   Das Subjekt muss eine dokumentierte RET-Genfusion oder -Mutation durch einen CLIA-zertifizierten oder gleichwertigen Test haben. Next-Generation-Sequenzierung (NGS), quantitativer Polymerase-Kettenreaktionstest (qPCR) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) können verwendet werden, um die molekulare Eignung zu bestimmen während des Screening-Zeitraums. Patienten ohne messbare RECIST 1.1-Erkrankung kommen für die Aufnahme in Kohorte 5 in Frage.

2. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 ohne plötzliche Verschlechterung 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
4. Angemessene Organfunktionen.
5. Fähigkeit, Kapseln zu schlucken und bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vom Institutional Review Board (IRB) oder einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde.
6. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, für die Dauer der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine konventionelle und wirksame Empfängnisverhütung einzuhalten; Dies kann Barrieremethoden wie Kondome oder Diaphragmen mit spermizidem Gel umfassen.

Ausschlusskriterien:

1. Für NSCLC-Patienten eine zielgerichtete Mutation in EGFR oder MET, zielgerichtete Umlagerung mit ALK, ROS1 oder NTRK1-3.
2. Vorgeschichte anderer früherer Krebserkrankungen (mit Ausnahme von Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut oder jedes In-situ-Karzinoms, das vollständig reseziert wurde), die innerhalb der letzten 5 Jahre eine Therapie erforderten.
3. Bei MTC-Patienten eine klinisch signifikante Beteiligung der Luftröhre, der Speiseröhre oder die vollständige Umhüllung großer Gefäße (z. B. Aorta oder Pulmonalarterie), die nach Meinung des Prüfarztes aufgrund einer schnellen Tumorregression zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen könnte.
4. symptomatischer primärer Tumor oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS); symptomatische leptomeningeale Karzinomatose; unbehandelte Kompression des Rückenmarks.

5. Herz-Kreislauf- und zerebrovaskuläre Erkrankungen/Symptome/Indikationen, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (Elektrokardiogramm-Intervall, gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle) für eine Herzfrequenz (QTcF) ≥470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen; Alle klinisch signifikanten Ruhe-EKG-Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie, wie z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten und dritten Grades, PR-Intervall > 250 ms; Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod bei einem Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren oder alle Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; Patienten mit verminderter myokardialer Kontraktilität in der Vorgeschichte, bei denen relevante Symptome innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Studienmedikaments auftraten: wie chronische dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenödem oder verringerte kardiale Ejektionsfraktion; Patienten mit akuten oder chronischen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte, die relevante Symptome innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments hatten: wie Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, Hirninfarkt, Hirnblutung oder vorübergehende ischämische Attacke.

6. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis behandelt wurden oder die Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren/starken Inhibitoren, CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19-sensitiven Substraten mit engem Behandlungsfenster oder starken P-Glykoprotein-Inhibitoren fortsetzen müssen.
7. Systemische Antitumorbehandlung wie Standard-Chemotherapie, biologische Therapie und immunologische medikamentöse Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; gezielte Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten der ersten Dosis (berechnet als lange Zeit); Anti-Tumor-Behandlung mit traditioneller chinesischer Medizin innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.