Un estudio de TY-1091 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico durante el aumento de la dosis (Fase 1) - Tumor sólido avanzado no resecable diagnosticado definitivamente y documentado patológicamente.

   Todos los participantes tratados con dosis > 50 mg por día deben tener MTC o un tumor sólido alterado por RET según la evaluación del tejido tumoral y/o la sangre.

   • En la fase de expansión (Fase 2), los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios en la selección Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de NSCLC localmente avanzado o metastásico, MTC u otros tumores sólidos.

   El sujeto debe tener una fusión o mutación del gen RET documentada mediante una prueba certificada por CLIA o equivalente. Se puede usar la secuenciación de próxima generación (NGS), la prueba de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) o la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para determinar la elegibilidad molecular Al menos una lesión medible según lo definido por RECIST 1.1, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección. Los pacientes sin enfermedad medible RECIST 1.1 serán elegibles para la inscripción en la Cohorte 5.

2. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 sin deterioro repentino 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
4. Funciones adecuadas de los órganos.
5. Habilidad para tragar cápsulas y disposición y capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) o el comité de ética independiente (IEC).
6. Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de observar métodos anticonceptivos convencionales y efectivos durante la duración del tratamiento y 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; esto puede incluir métodos de barrera como el condón o el diafragma con gel espermicida.

Criterio de exclusión:

1. Para pacientes con NSCLC, una mutación objetivo en EGFR o MET, reordenamiento objetivo que involucra ALK, ROS1 o NTRK1-3.
2. Antecedentes de otro cáncer previo (excepto el carcinoma de células escamosas o de células basales de la piel, o cualquier carcinoma in situ que haya sido completamente resecado), que requiera tratamiento en los 5 años anteriores.
3. Para los pacientes de CMT, la afectación clínicamente significativa de la tráquea, el esófago o el recubrimiento completo de los grandes vasos (p. ej., la aorta o la arteria pulmonar) que, en opinión del investigador, podría dar lugar a complicaciones potencialmente mortales debido a la rápida regresión del tumor.
4. Tumor primario sintomático del sistema nervioso central (SNC) o metástasis; carcinomatosis leptomeníngea sintomática; compresión de la médula espinal no tratada.

5. Enfermedades/síntomas/indicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

   Intervalo QT medio corregido en reposo (intervalo de electrocardiograma medido desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T) para frecuencia cardíaca (QTcF) ≥470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas; Cualquier anomalía del ECG en reposo clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado, intervalo PR > 250 ms; Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicada en un familiar de primer grado menor de 40 años, o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%; Pacientes con antecedentes de contractilidad miocárdica disminuida que experimentaron síntomas relevantes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: como insuficiencia cardíaca congestiva crónica, edema pulmonar o fracción de eyección cardíaca disminuida; Pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares agudas o crónicas que hayan presentado síntomas relevantes en los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: como infarto de miocardio, angina grave o inestable, infarto cerebral, hemorragia cerebral o accidente isquémico transitorio.

6. Pacientes que hayan recibido tratamiento en los 14 días anteriores a la primera dosis o que necesiten continuar el tratamiento con inductores/inhibidores potentes de CYP3A4, sustratos sensibles a CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 con una ventana de tratamiento estrecha o inhibidores potentes de la glicoproteína p.
7. Tratamiento antitumoral sistémico, como quimioterapia estándar, terapia biológica y terapia farmacológica inmunológica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; terapia dirigida dentro de los 14 días o 5 semividas de la primera dosis (calculado como un tiempo prolongado); tratamiento antitumoral con medicina tradicional china dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.