Badanie TY-1091 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Diagnoza podczas zwiększania dawki (faza 1) - Udokumentowany patologicznie, definitywnie zdiagnozowany nieoperacyjny zaawansowany guz lity.

   Wszyscy uczestnicy leczeni dawkami > 50 mg na dobę muszą mieć MTC lub guz lity z mutacją RET zgodnie z oceną tkanki guza i/lub krwi

   • W fazie ekspansji (faza 2) pacjenci powinni spełniać następujące kryteria podczas badania przesiewowego Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC, MTC lub innych guzów litych.

   Uczestnik musi mieć udokumentowaną fuzję lub mutację genu RET za pomocą certyfikowanego przez CLIA lub równoważnego testu. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), test ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) mogą być wykorzystane do określenia kwalifikacji molekularnej Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST 1.1, nienaświetlana wcześniej i nie wybrana do biopsji w okresie przesiewowym. Pacjenci bez mierzalnej choroby RECIST 1.1 będą kwalifikować się do włączenia do Kohorty 5.

2. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 bez nagłego pogorszenia 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
4. Odpowiednie funkcje narządów.
5. Umiejętność połykania kapsułek oraz chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody na piśmie, zatwierdzonej przez instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) lub niezależną komisję etyczną (IEC).
6. Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym do przestrzegania konwencjonalnej i skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; może to obejmować metody barierowe, takie jak prezerwatywa lub diafragma z żelem plemnikobójczym.

Kryteria wyłączenia:

1. W przypadku pacjentów z NSCLC możliwa do ukierunkowania mutacja w EGFR lub MET, możliwe do namierzenia rearanżacje obejmujące ALK, ROS1 lub NTRK1-3.
2. Historia innego nowotworu (z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ, który został całkowicie usunięty), wymagającego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.
3. U chorych na RRT istotne klinicznie zajęcie tchawicy, przełyku lub całkowite osłonięcie dużych naczyń (np. aorty lub tętnicy płucnej), które w opinii badacza może spowodować zagrażające życiu powikłania w wyniku szybkiej regresji guza.
4. Objawowy pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty; objawowa rak opon mózgowo-rdzeniowych; nieleczony ucisk rdzenia kręgowego.

5. Choroby/objawy/wskazania dotyczące układu krążenia i naczyń mózgowych spełniające którykolwiek z poniższych warunków:

   Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (odstęp w elektrokardiogramie mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T) dla częstości akcji serca (QTcF) ≥470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów; Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia, odstęp PR > 250 ms; Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć krewnego pierwszego stopnia w wieku poniżej 40 lat lub współistniejące leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; Pacjenci ze zmniejszoną kurczliwością mięśnia sercowego w wywiadzie, u których wystąpiły istotne objawy w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: takie jak przewlekła zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc lub zmniejszona frakcja wyrzutowa serca; Pacjenci z ostrymi lub przewlekłymi chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie, u których wystąpiły istotne objawy w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: takie jak zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mózgu, krwotok mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny.

6. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki lub muszą kontynuować leczenie silnymi induktorami/silnymi inhibitorami CYP3A4, substratami wrażliwymi na CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 z wąskim przedziałem czasowym leczenia lub silnymi inhibitorami p-glikoproteiny.
7. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak standardowa chemioterapia, terapia biologiczna i terapia lekami immunologicznymi w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki; terapia celowana w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania pierwszej dawki (liczonych jako długi czas); leczenie przeciwnowotworowe tradycyjnej medycyny chińskiej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.