Uno studio su TY-1091 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi durante l'escalation della dose (Fase 1) - Tumore solido avanzato non resecabile documentato patologicamente, definitivamente diagnosticato.

   Tutti i partecipanti trattati con dosi > 50 mg al giorno devono avere MTC o un tumore solido alterato da RET per valutazione del tessuto tumorale e/o del sangue

   • Nella fase di espansione (Fase 2), i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri allo Screening Pazienti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC localmente avanzato o metastatico, MTC o altri tumori solidi.

   Il soggetto deve avere una fusione o una mutazione del gene RET documentata da un test certificato CLIA o equivalente. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS), il test quantitativo della reazione a catena della polimerasi (qPCR) o l'ibridazione fluorescente in situ (FISH) possono essere utilizzati per determinare l'idoneità molecolare Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening. I pazienti senza malattia misurabile RECIST 1.1 saranno idonei per l'arruolamento nella Coorte 5.

2. - Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 senza alcun deterioramento improvviso 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
4. Adeguate funzioni degli organi.
5. Capacità di deglutire capsule e disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) o dal comitato etico indipendente (IEC).
6. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare il controllo delle nascite convenzionale ed efficace per la durata del trattamento e 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; questo può includere metodi di barriera come il preservativo o il diaframma con gel spermicida.

Criteri di esclusione:

1. Per i pazienti con NSCLC, una mutazione target in EGFR o MET, riarrangiamento target che coinvolge ALK, ROS1 o NTRK1-3.
2. Storia di altri tumori pregressi (ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle, o di qualsiasi carcinoma in situ che sia stato completamente asportato), che richieda terapia nei 5 anni precedenti.
3. Per i pazienti con MTC, coinvolgimento clinicamente significativo nella trachea, nell'esofago o rivestimento completo di grandi vasi (ad es. Aorta o arteria polmonare) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe causare complicazioni potenzialmente letali a causa della rapida regressione del tumore.
4. Tumore primario sintomatico del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi; carcinosi leptomeningea sintomatica; compressione del midollo spinale non trattata.

5. Malattie/sintomi/indicazioni cardiovascolari e cerebrovascolari che soddisfano una delle seguenti condizioni:

   Intervallo QT medio corretto a riposo (intervallo dell'elettrocardiogramma misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T) per frequenza cardiaca (QTcF) ≥470 msec ottenuta da 3 elettrocardiogrammi; Qualsiasi anomalia clinicamente significativa dell'ECG a riposo nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo e terzo grado, intervallo PR > 250 ms; Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile in un parente di primo grado di età inferiore a 40 anni, o qualsiasi concomitante farmaci noti per prolungare l'intervallo QT; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; - Pazienti con una precedente storia di ridotta contrattilità miocardica che hanno manifestato sintomi rilevanti entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio: come insufficienza cardiaca congestizia cronica, edema polmonare o ridotta frazione di eiezione cardiaca; - Pazienti con una storia di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari acute o croniche che presentavano sintomi rilevanti entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio: come infarto del miocardio, angina grave o instabile, infarto cerebrale, emorragia cerebrale o attacco ischemico transitorio.

6. Pazienti che hanno ricevuto il trattamento nei 14 giorni precedenti la prima dose o che necessitano di continuare il trattamento con forti induttori del CYP3A4/inibitori forti, substrato sensibile al CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 con una finestra terapeutica ristretta o forti inibitori della p-glicoproteina.
7. Trattamento antitumorale sistemico come chemioterapia standard, terapia biologica e terapia farmacologica immunologica entro 28 giorni prima della prima dose; terapia mirata entro 14 giorni o 5 emivite dalla prima dose (calcolata come tempo lungo); trattamento di medicina tradizionale cinese antitumorale entro 7 giorni prima della prima dose.