Исследование TY-1091 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Диагностика во время повышения дозы (Фаза 1) - Патологически подтвержденная, окончательно диагностированная нерезектабельная распространенная солидная опухоль.

   Все участники, получавшие лечение в дозах > 50 мг в день, должны иметь MTC или солидную опухоль с изменением RET на основании оценки опухолевой ткани и/или крови.

   • В фазе стадии расширения (Фаза 2) пациенты должны соответствовать следующим критериям при скрининге пациентов с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом местно-распространенного или метастатического НМРЛ, МРЩЖ или других солидных опухолей.

   Субъект должен иметь задокументированное слияние или мутацию гена RET в результате сертифицированного CLIA или эквивалентного тестирования. Секвенирование следующего поколения (NGS), количественный тест полимеразной цепной реакции (qPCR) или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) могут использоваться для определения молекулярной пригодности По крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST 1.1, ранее не облученное и не выбранное для биопсии в период скрининга. Пациенты без измеримого заболевания по RECIST 1.1 будут иметь право на зачисление в когорту 5.

2. Оценка состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 без внезапного ухудшения состояния за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
3. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
4. Адекватные функции органов.
5. Способность глотать капсулы, а также желание и возможность предоставить письменное информированное согласие, одобренное институциональным наблюдательным советом (IRB) или независимым комитетом по этике (IEC).
6. Готовность мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом соблюдать обычные и эффективные методы контроля над рождаемостью в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; это может включать барьерные методы, такие как презерватив или диафрагма со спермицидным гелем.

Критерий исключения:

1. Для пациентов с НМРЛ – целевая мутация в EGFR или MET, целевая реаранжировка с участием ALK, ROS1 или NTRK1-3.
2. История другого рака в анамнезе (за исключением плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи или любой карциномы in situ, которая была полностью резецирована), требующей лечения в течение предшествующих 5 лет.
3. Для пациентов с МРЩЖ клинически значимое поражение трахеи, пищевода или полная инкапсуляция магистральных сосудов (например, аорты или легочной артерии), которые, по мнению исследователя, могут привести к опасным для жизни осложнениям из-за быстрой регрессии опухоли.
4. Симптоматическая первичная опухоль центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы; симптоматический лептоменингеальный карциноматоз; нелеченная компрессия спинного мозга.

5. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания/симптомы/показания, отвечающие любому из следующих условий:

   Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (интервал электрокардиограммы, измеренный от начала комплекса QRS до конца зубца T) для частоты сердечных сокращений (QTcF) ≥470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм; Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца второй и третьей степени, интервал PR > 250 мс; Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть близкого родственника в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%; Пациенты со сниженной сократимостью миокарда в анамнезе, у которых в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата наблюдались соответствующие симптомы, такие как хроническая застойная сердечная недостаточность, отек легких или снижение фракции выброса сердца; Пациенты с острыми или хроническими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, имевшие соответствующие симптомы в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата: такие как инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, инфаркт головного мозга, кровоизлияние в мозг или транзиторная ишемическая атака.

6. Пациенты, получившие лечение в течение 14 дней до первой дозы или нуждающиеся в продолжении лечения сильными индукторами/сильными ингибиторами CYP3A4, чувствительным субстратом CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 с узким окном лечения или сильными ингибиторами р-гликопротеина.
7. Системное противоопухолевое лечение, такое как стандартная химиотерапия, биологическая терапия и иммунологическая лекарственная терапия в течение 28 дней до первой дозы; таргетная терапия в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения первой дозы (рассчитывается как длительное время); лечение противоопухолевой традиционной китайской народной медицины в течение 7 дней до первой дозы.