En undersøgelse af TY-1091 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Diagnose under dosiseskalering (Fase 1) - Patologisk dokumenteret, endeligt diagnosticeret ikke-operabel fremskreden solid tumor.

   Alle deltagere behandlet med doser > 50 mg pr. dag skal have MTC eller en RET-ændret solid tumor pr. vurdering af tumorvæv og/eller blod

   • I ekspansionsfasen (fase 2) skal patienter opfylde følgende kriterier ved screening af patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, MTC eller andre solide tumorer.

   Forsøgspersonen skal have en dokumenteret RET-genfusion eller -mutation ved en CLIA-certificeret eller tilsvarende test. Næste generations sekventering (NGS), kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) test eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) kan bruges til at bestemme molekylær egnethed. Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST 1.1, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til biopsi i screeningsperioden. Patienter uden RECIST 1.1 målbar sygdom vil være berettiget til optagelse i kohorte 5.

2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2 uden pludselig forringelse 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
4. Tilstrækkelige organfunktioner.
5. Evne til at sluge kapsler og er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke godkendt af institutional review board (IRB) eller uafhængig etisk komité (IEC).
6. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionel og effektiv prævention under behandlingens varighed og 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; dette kan omfatte barrieremetoder såsom kondom eller diafragma med sæddræbende gel.

Ekskluderingskriterier:

1. For NSCLC-patienter, en målbar mutation i EGFR eller MET, målbar omlejring, der involverer ALK, ROS1 eller NTRK1-3.
2. Anamnese med anden tidligere cancer (undtagen pladecelle- eller basalcellekarcinom i huden, eller ethvert in situ karcinom, der er blevet fuldstændigt resekeret), som kræver behandling inden for de foregående 5 år.
3. For MTC-patienter kan klinisk signifikant involvering i luftrøret, spiserøret eller fuldstændig indkapsling af store kar (f.eks. aorta eller pulmonal arterie), som efter investigator vurderer, resultere i livstruende komplikationer på grund af hurtig tumorregression.
4. Symptomatisk primært centralnervesystem (CNS) tumor eller metastaser; symptomatisk leptomeningeal carcinomatose; ubehandlet rygmarvskompression.

5. Kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme/symptomer/indikationer, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

   Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (elektrokardiogram-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen) for hjertefrekvens (QTcF) ≥470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer; Enhver klinisk signifikant hvile-EKG-abnormitet i rytme, overledning eller morfologi, såsom komplet venstre grenblok, anden og tredje grads hjerteblok, PR-interval > 250 ms; Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmi, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død hos en førstegradsslægtning under 40 år eller enhver anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet; Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; Patienter med en tidligere anamnese med nedsat myokardiekontraktilitet, som oplevede relevante symptomer inden for 6 måneder før studiets lægemiddeladministration: såsom kronisk kongestiv hjertesvigt, lungeødem eller nedsat hjerteudstødningsfraktion; Patienter med en anamnese med akutte eller kroniske kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, som havde relevante symptomer inden for 6 måneder før studiets lægemiddeladministration: såsom myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina, hjerneinfarkt, hjerneblødning eller forbigående iskæmisk anfald.

6. Patienter, der har modtaget behandling inden for 14 dage før den første dosis eller skal fortsætte behandlingen med stærke CYP3A4-inducere/stærke hæmmere, CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19-følsomt substrat med et snævert behandlingsvindue eller stærke p-glycoprotein-hæmmere.
7. Systemisk antitumorbehandling såsom standard kemoterapi, biologisk terapi og immunologisk lægemiddelbehandling inden for 28 dage før den første dosis; målrettet behandling inden for 14 dage eller 5 halveringstider efter den første dosis (beregnet som lang tid); anti-tumor traditionel kinesisk traditionel medicinbehandling inden for 7 dage før den første dosis.