Een studie van TY-1091 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Diagnose tijdens dosisverhoging (Fase 1) - Pathologisch gedocumenteerde, definitief gediagnosticeerde niet-reseceerbare gevorderde solide tumor.

   Alle deelnemers die worden behandeld met doses > 50 mg per dag moeten MTC hebben, of een RET-gewijzigde solide tumor volgens beoordeling van tumorweefsel en/of bloed

   • In de uitbreidingsfase (fase 2) moeten patiënten voldoen aan de volgende criteria bij het screenen van patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, MTC of andere solide tumoren.

   Proefpersoon moet een gedocumenteerde RET-genfusie of -mutatie hebben door een CLIA-gecertificeerde of gelijkwaardige test. Volgende generatie sequencing (NGS), kwantitatieve polymerase kettingreactie (qPCR) test of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) kan worden gebruikt om de moleculaire geschiktheid te bepalen Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningsperiode. Patiënten zonder meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 komen in aanmerking voor opname in cohort 5.

2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0, 1 of 2 zonder plotselinge verslechtering 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
4. Adequate orgaanfuncties.
5. Mogelijkheid om capsules door te slikken en bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven die is goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad (IRB) of de onafhankelijke ethische commissie (IEC).
6. Bereidheid van mannen en vrouwen met reproductief potentieel om conventionele en effectieve anticonceptie in acht te nemen voor de duur van de behandeling en 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling; dit kunnen barrièremethoden zijn, zoals een condoom of pessarium met zaaddodende gel.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor NSCLC-patiënten, een targetbare mutatie in EGFR of MET, targetbare herschikking met ALK, ROS1 of NTRK1-3.
2. Voorgeschiedenis van andere eerdere vormen van kanker (behalve plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid, of elk in situ carcinoom dat volledig is weggesneden), waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 5 jaar.
3. Voor MTC-patiënten kan een klinisch significante betrokkenheid van de luchtpijp, de slokdarm of de volledige omhulling van grote vaten (bijv. aorta of longslagader) die naar de mening van de onderzoeker kan leiden tot levensbedreigende complicaties als gevolg van snelle tumorregressie.
4. Symptomatische primaire tumor of metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS); symptomatische leptomeningeale carcinomatose; onbehandelde compressie van het ruggenmerg.

5. Cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen/symptomen/indicaties die voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

   Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (elektrocardiograminterval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf) voor hartslag (QTcF) ≥470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen; Elke klinisch significante rust-ECG-afwijking in ritme, geleiding of morfologie, zoals volledig linkerbundeltakblok, tweede- en derdegraads hartblok, PR-interval > 250 ms; Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood bij een eerstegraads familielid jonger dan 40 jaar, of een bijkomende medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%; Patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde contractiliteit van het myocard die relevante symptomen ervoeren binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: zoals chronisch congestief hartfalen, longoedeem of verminderde cardiale ejectiefractie; Patiënten met een voorgeschiedenis van acute of chronische cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen die relevante symptomen hadden binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: zoals myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris, herseninfarct, hersenbloeding of voorbijgaande ischemische aanval.

6. Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis zijn behandeld of die de behandeling moeten voortzetten met sterke CYP3A4-inductoren/sterke remmers, CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19-gevoelig substraat met een smal behandelingsvenster of sterke p-glycoproteïneremmers.
7. Systemische antitumorbehandeling zoals standaardchemotherapie, biologische therapie en immunologische medicamenteuze therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; gerichte therapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van de eerste dosis (berekend als lange tijd); anti-tumor traditionele Chinese traditionele geneeskunde behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.