Um estudo de TY-1091 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico durante o escalonamento da dose (Fase 1) - Tumor sólido avançado não ressecável, patologicamente documentado e definitivamente diagnosticado.

   Todos os participantes tratados com doses > 50 mg por dia devem ter MTC, ou um tumor sólido RET alterado por avaliação do tecido tumoral e/ou sangue

   • Na fase de estágio de expansão (Fase 2), os pacientes devem preencher os seguintes critérios na triagem Pacientes com diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC localmente avançado ou metastático, CMT ou outros tumores sólidos.

   O sujeito deve ter uma fusão ou mutação do gene RET documentada por um certificado CLIA ou teste equivalente. Sequenciamento de próxima geração (NGS), teste quantitativo de reação em cadeia da polimerase (qPCR) ou hibridização in situ fluorescente (FISH) podem ser usados ​​para determinar a elegibilidade molecular Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia durante o período de triagem. Os pacientes sem doença mensurável RECIST 1.1 serão elegíveis para inscrição na Coorte 5.

2. Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 sem deterioração súbita 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
4. Funções adequadas dos órgãos.
5. Capacidade de engolir cápsulas e desejo e capacidade de fornecer consentimento informado por escrito aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) ou comitê de ética independente (IEC).
6. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar o controle de natalidade convencional e eficaz durante o tratamento e 6 meses após a última dose do tratamento do estudo; isso pode incluir métodos de barreira, como preservativo ou diafragma com gel espermicida.

Critério de exclusão:

1. Para pacientes com NSCLC, uma mutação direcionável em EGFR ou MET, rearranjo direcionável envolvendo ALK, ROS1 ou NTRK1-3.
2. História de outro câncer anterior (exceto carcinoma espinocelular ou basocelular da pele, ou qualquer carcinoma in situ que tenha sido completamente ressecado), requerendo terapia nos últimos 5 anos.
3. Para pacientes com CMT, envolvimento clinicamente significativo na traquéia, esôfago ou envolvimento completo de grandes vasos (por exemplo, aorta ou artéria pulmonar) que, na opinião do investigador, pode resultar em complicações com risco de vida devido à rápida regressão do tumor.
4. Tumor sintomático primário do sistema nervoso central (SNC) ou metástases; carcinomatose leptomeníngea sintomática; compressão medular não tratada.

5. Doenças/sintomas/indicações cardiovasculares e cerebrovasculares que preencham qualquer uma das seguintes condições:

   Média do intervalo QT corrigido em repouso (intervalo do eletrocardiograma medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T) para frequência cardíaca (QTcF) ≥470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas; Qualquer anormalidade eletrocardiográfica em repouso clinicamente significativa no ritmo, condução ou morfologia, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo e terceiro graus, intervalo PR > 250 ms; Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou arritmia, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável em um parente de primeiro grau com menos de 40 anos de idade ou qualquer fator concomitante medicação conhecida por prolongar o intervalo QT; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%; Pacientes com história prévia de diminuição da contratilidade miocárdica que apresentaram sintomas relevantes dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo: como insuficiência cardíaca congestiva crônica, edema pulmonar ou diminuição da fração de ejeção cardíaca; Pacientes com histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares agudas ou crônicas que apresentaram sintomas relevantes dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo: como infarto do miocárdio, angina grave ou instável, infarto cerebral, hemorragia cerebral ou ataque isquêmico transitório.

6. Doentes que tenham recebido tratamento nos 14 dias anteriores à primeira dose ou que necessitem de continuar o tratamento com fortes indutores/inibidores fortes do CYP3A4, substrato sensível do CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19 com uma janela de tratamento estreita ou fortes inibidores da p-glicoproteína.
7. Tratamento antitumoral sistêmico, como quimioterapia padrão, terapia biológica e terapia medicamentosa imunológica, até 28 dias antes da primeira dose; terapia direcionada em 14 dias ou 5 meias-vidas da primeira dose (calculado como tempo longo); tratamento antitumoral da medicina tradicional chinesa dentro de 7 dias antes da primeira dose.