Azacitidin in Kombination mit Venetoclax bei Patienten mit chronischer myelomonozytärer Leukämie mit höherem Risiko (AVENHIR) (AVENHIR)

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 und älter.
2. CMML-Diagnose nach den Kriterien der WHO 2016.
3. Intermediate-2 oder hohes Risiko gemäß dem CMML Prognostic Scoring System (CPSS) bei Studieneintritt. Bei Patienten, die beim Screening mit HY behandelt wurden, wird das weiße Blutbild (WBC) vor der Einführung von HY verwendet, um CPSS zu berechnen. Bei Patienten mit fehlgeschlagener oder fehlender Zytogenetik beim Screening wird die Zytogenetik bei der CMML-Diagnose zur Berechnung des CPSS verwendet.
4. Keine vorherige Behandlung mit Hypomethylierungsmitteln, einschließlich Azacitidin, Decitabin, SGI-110, AST7227 oder CC-486 für CMML oder eine vorangegangene Erkrankung, einschließlich vorangegangener MDS oder Autoimmunerkrankung. Eine vorherige Behandlung mit Erythropoiesis-stimulierenden Mitteln (ESA) ist mit einer > 15-tägigen Auswaschung von ESAs zulässig. Eine vorherige Behandlung mit Hydroxyharnstoff (HY) für < 6 Wochen ist akzeptabel. Für diese Patienten ist keine Auswaschung erforderlich, aber WBC vor HY werden für die CPSS-Berechnung berücksichtigt.
5. Leistungsstatus 0–2 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Angemessene Organfunktion einschließlich der folgenden:

   • Gesamtbilirubin < 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer mäßige unkonjugierte Hyperbilirubinämie aufgrund von intramedullärer Hämolyse oder aufgrund des Gilbert-Syndroms),
   • Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) < 3 mal ULN,
   • Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, wie anhand der CKD-EPI-Gleichung geschätzt.
7. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF).

8. negative Schwangerschaft und adäquate Empfängnisverhütung (auch bei männlichen Patienten), falls relevant.

   Eine FCBP (Frau im gebärfähigen Alter) für diese Studie ist definiert als eine geschlechtsreife Frau, die: (1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat; oder (2) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die gebärfähige Möglichkeit nicht aus) (dh hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

   Ein an der Studie teilnehmender FCBP muss:

   • 2 negative Schwangerschaftstests hatten, wie vom Prüfarzt bestätigt, vor Beginn des Prüfpräparats (IMP) (es sei denn, der Screening-Schwangerschaftstest wurde innerhalb von 72 Stunden nach Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt). Sie muss einer laufenden Schwangerschaftsdiagnostik während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Behandlung zugestimmt haben.

   • Wenn Sie sexuell aktiv sind, erklären Sie sich damit einverstanden, eine hochwirksame Empfängnisverhütung** ohne Unterbrechung 5 Wochen vor Beginn der Behandlung mit IMP, während der Behandlung mit IMP (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis anzuwenden und einzuhalten .

     • Hochwirksame Empfängnisverhütung wird in diesem Protokoll wie folgt definiert (Informationen erscheinen auch in der ICF): Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar, Tubenligatur (Eileiter binden) , oder ein Partner mit einer Vasektomie.

   Männliche Probanden müssen zugestimmt haben, während der Teilnahme an der Studie während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem FCBP ein Kondom zu verwenden, das als männliches Latexkondom oder Nicht-Latex-Kondom definiert ist, das NICHT aus einer natürlichen (tierischen) Membran (z. B. Polyurethan) besteht. während Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hatte.

9. Zugehörigkeit zu einem Krankenversicherungssystem.

Ausschlusskriterien:

1. Anderes myeloproliferatives / myelodysplastisches Syndrom als CMML.
2. Knochenmark oder periphere Blutblasten (einschließlich Promonozyten) ≥ 20 %. Wenn sowohl die lokale als auch die zentrale Überprüfung verfügbar und abweichend sind, wird die zentrale Überprüfung verwendet.
3. CMML mit t(5;12) oder PDGFRbeta-Umlagerung, die mit Imatinib behandelt werden kann.
4. Nicht verfügbares CPSS bei Einschluss (WBC vor HY wird zur Berechnung von CPSS bei Einschluss bei HY-exponierten Patienten verwendet) oder mit einem niedrigen oder intermediären CPSS-1 bei Studieneintritt.
5. Schwanger oder stillend.
6. Schwerwiegende begleitende systemische Erkrankung, einschließlich Autoimmunerkrankung oder autoinflammatorische Erkrankung, die > 20 mg/Tag Prednison-Äquivalent erfordert, aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten und/oder seiner/ihrer ihre Fähigkeit, das Studium abzuschließen.
7. Erkrankung, die Therapien mit stark oder mäßig induzierender oder hemmender Aktivität von CYP3A beim Screening erfordert. Alle starken oder moderaten CYP3A-Induktoren sollten 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden. Alle starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren sollten 3 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden. Eine Beispielliste von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren ist in Anhang F enthalten.
8. Frühere bösartige Erkrankung (außer In-situ-Zervixkarzinom, begrenztes Basalzellkarzinom, asymptomatischer Prostatakrebs, der nicht behandelt werden muss, oder andere Tumoren, wenn sie in den letzten 2 Jahren nicht aktiv waren).
9. Bekannter positiver Test auf das Human Immunodeficiency Virus (HIV). Beachten Sie, dass beim Screening kein HIV-Test erforderlich ist.
10. Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der eine enterale Verabreichung ausschließt.
11. Vorherige Therapie mit einem hypomethylierenden Mittel, einschließlich Azacitidin, Decitabin, SGI-110, AST7227 oder CC-486 für CMML oder eine vorangegangene Erkrankung, einschließlich vorangegangener MDS oder Autoimmunerkrankung.
12. Vorherige Therapie mit einem BH3-Mimetikum.
13. Vorausgehende allogene Stammzelltransplantation (HSCT) für CMML oder eine Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität. Diejenigen, die nie transplantiert wurden, aber für eine HSCT in Frage kommen, sind für die Studie geeignet.
14. Themen, auf die in den Artikeln L1121-5 bis L1121-8-1 und L1122-1-2 des Gesetzes über die öffentliche Gesundheit Bezug genommen wird.