Azacitidina in combinazione con Venetoclax in pazienti con leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio (AVENHIR) (AVENHIR)

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni e oltre.
2. Diagnosi CMML secondo i criteri OMS 2016.
3. Rischio intermedio-2 o alto secondo il CMML Prognostic Scoring System (CPSS) all'ingresso nello studio. Nei pazienti trattati con HY allo screening, verrà utilizzato il conteggio dei globuli bianchi (WBC) prima dell'introduzione di HY per calcolare CPSS. Nei pazienti con citogenetica fallita o mancante allo screening, la citogenetica alla diagnosi di CMML verrà utilizzata per calcolare CPSS.
4. Nessun trattamento precedente con agenti ipometilanti, tra cui azacitidina, decitabina, SGI-110, AST7227 o CC-486 per CMML o qualsiasi condizione antecedente, inclusa MDS antecedente o malattia autoimmune. Il precedente trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) è consentito con un periodo di sospensione > 15 giorni dagli ESA. È accettabile un precedente trattamento con idrossiurea (HY) per < 6 settimane. Non è necessario alcun washout per quei pazienti, ma i globuli bianchi pre-HY saranno presi in considerazione per il calcolo del CPSS.
5. Performance status 0-2 sulla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

6. Adeguata funzione degli organi, inclusi i seguenti:

   • bilirubina totale < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (eccetto moderata iperbilirubinemia non coniugata dovuta a emolisi intramidollare o dovuta a sindrome di Gilbert),
   • alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) < 3 volte ULN,
   • Clearance della creatinina > 30 ml/min come stimato dall'equazione CKD-EPI.
7. Modulo di consenso informato firmato (ICF).

8. Gravidanza negativa e contraccezione adeguata (anche nei pazienti di sesso maschile) se pertinente.

   Una FCBP (femmina in età fertile) per questo studio è definita come una donna sessualmente matura che: (1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o (2) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude la possibilità di gravidanza) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

   Un FCBP che partecipa allo studio deve:

   • Hanno avuto 2 test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare il medicinale sperimentale (IMP) (a meno che il test di gravidanza di screening non sia stato eseguito entro 72 ore dal Ciclo 1 Giorno 1). Deve aver acconsentito al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento.

   • Se sessualmente attivo, accettare di utilizzare ed essere in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace** senza interruzione, 5 settimane prima dell'inizio di IMP, durante il trattamento con IMP (comprese le interruzioni della dose) e per 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP .

     • La contraccezione altamente efficace è definita in questo protocollo come segue (le informazioni compaiono anche nell'ICF): contraccezione ormonale (p. es., pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino, legatura delle tube (legatura delle tube) , o un partner con una vasectomia.

   I soggetti di sesso maschile devono aver accettato di utilizzare un preservativo, definito come preservativo maschile in lattice o preservativo non in lattice NON fatto di membrana naturale (animale) (ad es. poliuretano), durante il contatto sessuale con una donna incinta o un FCBP durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP, anche se aveva subito con successo una vasectomia.

9. Affiliazione a un sistema di assicurazione sanitaria.

Criteri di esclusione:

1. Sindrome mieloproliferativa/mielodisplastica diversa da CMML.
2. Midollo osseo o blasti del sangue periferico (inclusi i promonociti) ≥ 20%. Se sia la revisione locale che quella centrale sono disponibili e discrepanti, verrà utilizzata la revisione centrale.
3. CMML con riarrangiamento t(5;12) o PDGFRbeta che può essere trattato con imatinib.
4. CPSS non disponibile all'inclusione (WBC prima di HY utilizzato per calcolare CPSS all'inclusione in pazienti esposti a HY) o con un CPSS basso o intermedio-1 all'ingresso nello studio.
5. Incinta o allattamento.
6. Grave disturbo sistemico concomitante, inclusa malattia autoimmune o autoinfiammatoria che richiede > 20 mg/die di prednisone equivalente, infezione batterica, fungina o virale attiva che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente e/o la sua/ la sua capacità di completare lo studio.
7. Condizione medica che richiede terapie con attività di induzione o inibizione forte o moderata del CYP3A allo screening. Tutti gli induttori forti o moderati del CYP3A devono essere interrotti 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Tutti gli inibitori forti o moderati del CYP3A devono essere interrotti 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Un elenco campione di inibitori e induttori del CYP3A4 è fornito nell'Appendice F.
8. Precedenti tumori maligni (eccetto carcinoma della cervice in situ, carcinoma basocellulare limitato, carcinoma prostatico asintomatico che non richiede trattamento o altri tumori se non attivi negli ultimi 2 anni).
9. Test positivo noto per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Si noti che il test HIV non è richiesto allo Screening.
10. Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude una via di somministrazione enterale.
11. Precedente terapia con un agente ipometilante tra cui azacitidina, decitabina, SGI-110, AST7227 o CC-486 per CMML o qualsiasi condizione antecedente, inclusa MDS antecedente o malattia autoimmune.
12. Precedente terapia con un mimetico BH3.
13. Trapianto di cellule staminali allogeniche antecedente (HSCT) per CMML o un antecedente di neoplasia ematologica. Quelli mai trapiantati ma idonei per l'HSCT sono idonei per la sperimentazione.
14. Soggetti di cui agli articoli da L1121-5 a L1121-8-1 e L1122-1-2 del Codice di sanità pubblica.