Azacitidine gecombineerd met Venetoclax bij patiënten met een hoger risico op chronische myelomonocytische leukemie (AVENHIR) (AVENHIR)

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar en ouder.
2. CMML-diagnose volgens WHO 2016-criteria.
3. Intermediair-2 of hoog risico volgens het CMML Prognostic Scoring System (CPSS) bij aanvang van het onderzoek. Bij patiënten die bij de screening met HY worden behandeld, wordt het aantal witte bloedcellen (WBC) voorafgaand aan de introductie van HY gebruikt om CPSS te berekenen. Bij patiënten met mislukte of ontbrekende cytogenetica bij screening, zal cytogenetica bij CMML-diagnose worden gebruikt om CPSS te berekenen.
4. Geen eerdere behandeling met hypomethylerende middelen, waaronder Azacitidine, decitabine, SGI-110, AST7227 of CC-486 voor CMML of enige voorafgaande aandoening, waaronder voorafgaande MDS of auto-immuunziekte. Voorafgaande behandeling met erytropoëse-stimulerende middelen (ESA) is toegestaan ​​met een uitwassing van > 15 dagen van ESA's. Voorafgaande behandeling met hydroxyureum (HY) gedurende < 6 weken is acceptabel. Er is geen wash-out nodig voor die patiënten, maar pre-HY WBC zal in aanmerking worden genomen voor CPSS-berekening.
5. Prestatiestatus 0-2 op de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

6. Adequate orgaanfunctie, waaronder het volgende:

   • totaal bilirubine < 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) (behalve matige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van intramedullaire hemolyse of als gevolg van het syndroom van Gilbert),
   • alaninetransaminase (ALAT) en aspartaattransaminase (AST) < 3 keer ULN,
   • Creatinineklaring > 30 ml/min zoals geschat door de CKD-EPI-vergelijking.
7. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).

8. Negatieve zwangerschap en adequate anticonceptie (ook bij mannelijke patiënten) indien relevant.

   Een FCBP (vrouw in de vruchtbare leeftijd) voor deze studie wordt gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die: (1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of (2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden).

   Een FCBP die aan het onderzoek deelneemt, moet:

   • 2 negatieve zwangerschapstesten hebben gehad zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van het geneesmiddel voor onderzoek (IMP) (tenzij de screeningszwangerschapstest binnen 72 uur na cyclus 1 dag 1 is uitgevoerd). Ze moet in de loop van het onderzoek en na afloop van de behandeling hebben ingestemd met doorlopende zwangerschapstesten.

   • Als u seksueel actief bent, ga dan akkoord met het gebruik en in staat te zijn om zeer effectieve anticonceptie** zonder onderbreking te gebruiken, 5 weken voorafgaand aan het starten van IMP, tijdens de behandeling met IMP (inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 3 maanden na de laatste dosis IMP .

     • Zeer effectieve anticonceptie wordt in dit protocol als volgt gedefinieerd (informatie staat ook in de ICF): Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje, tubaligatie (uw eileiders vastbinden) of een partner met een vasectomie.

   Mannelijke proefpersonen moeten hebben ingestemd met het gebruik van een condoom, gedefinieerd als een condoom van latex voor mannen of condooms zonder latex, NIET gemaakt van natuurlijk (dierlijk) membraan (bijv. polyurethaan), tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis IMP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie had ondergaan.

9. Aansluiting bij een zorgverzekering.

Uitsluitingscriteria:

1. Myeloproliferatief/myelodysplastisch syndroom anders dan CMML.
2. Beenmerg- of perifere bloedblasten (inclusief promonocyten) ≥ 20%. Als zowel lokale als centrale beoordeling beschikbaar en tegenstrijdig zijn, wordt de centrale beoordeling gebruikt.
3. CMML met t(5;12) of PDGFRbeta herrangschikking die behandeld kan worden met imatinib.
4. Niet beschikbaar CPSS bij opname (WBC voorafgaand aan HY gebruikt om CPSS te berekenen bij opname bij aan HY blootgestelde patiënten) of met een CPSS laag of intermediair-1 bij aanvang van het onderzoek.
5. Zwanger of borstvoeding.
6. Ernstige bijkomende systemische stoornis, waaronder auto-immuunziekte of auto-inflammatoire ziekte die > 20 mg/dag prednison-equivalent vereist, actieve bacteriële, schimmel- of virale infectie die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt en/of zijn/haar gezondheid in gevaar zou brengen. haar vermogen om de studie af te ronden.
7. Medische aandoening die therapieën vereist met CYP3A sterke of matige inducerende of remmende activiteit bij screening. Alle sterke of matige CYP3A-inductoren moeten 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet. Alle sterke of matige CYP3A-remmers moeten 3 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet. Bijlage F bevat een voorbeeldlijst van CYP3A4-remmers en -inductoren.
8. Eerdere maligniteit (behalve in situ cervixcarcinoom, beperkt basaalcelcarcinoom, asymptomatische prostaatkanker die geen behandeling behoeft, of andere tumoren indien niet actief gedurende de laatste 2 jaar).
9. Bekende positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Merk op dat HIV-testen niet vereist zijn bij Screening.
10. Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die een enterale toedieningsweg verhindert.
11. Eerdere therapie met een hypomethylerend middel waaronder azacitidine, decitabine, SGI-110, AST7227 of CC-486 voor CMML of een eerdere aandoening, inclusief eerdere MDS of auto-immuunziekte.
12. Eerdere therapie met een BH3-mimeticum.
13. Voorafgaande allogene stamceltransplantatie (HSCT) voor CMML of een antecedent van hematologische maligniteit. Degenen die nooit zijn getransplanteerd maar in aanmerking komen voor HSCT, komen in aanmerking voor de proef.
14. Onderwerpen waarnaar wordt verwezen in de artikelen L1121-5 tot L1121-8-1 en L1122-1-2 van de Volksgezondheidscode.