Wirksamkeitsstudie zu Osimertinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit NSCLC mit EGFR-Mutation gemäß TP53-Mutationsstatus. (TEMPLE-2)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Patienten (männlich/weiblich) müssen > 18 Jahre alt sein.
• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC mit EGFR-Mutation, der einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist, mit Bestätigung des Vorhandenseins einer Deletion von EGFR-Exon 19 oder Exon 21 p.L858R.
• Verpflichtende Bereitstellung einer ungefärbten, archivierten Tumorgewebeprobe in ausreichender Menge, um eine zentrale Analyse zu ermöglichen.
• Die Patienten müssen behandlungsnaiv für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC sein und für eine Erstlinienbehandlung mit Osimertinib in Frage kommen. Eine vorherige adjuvante und neoadjuvante Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie) ist zulässig, wenn zwischen dem Ende der Chemotherapie und der Einschreibung mindestens 6 Monate vergangen sind.
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

• Frauen sollten angemessene Verhütungsmethoden anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie beim Screening eines der folgenden Kriterien erfüllen :

  1. Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
  2. Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und die LH- und FSH-Spiegel für die Einrichtung im postmenopausalen Bereich liegen.
  3. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) und die für genaue Wiederholungsmessungen geeignet ist.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch für das Personal am Studienzentrum).
• Vorherige Behandlung mit Osimertinib oder anderen Arzneimitteln, die auf EGFR abzielen.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder 3 Monaten, je nachdem, welcher Zeitraum größer ist.
• Patienten, die derzeit Medikamente oder Kräuterergänzungen erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung angemessen zu beenden), die in Anhang 6 (Leitlinien zu möglichen Wechselwirkungen mit Begleitmedikationen) aufgeführt sind.
• Jegliche ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger Platintherapie-assoziierter Neuropathie.
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Patienten mit Rückenmarkskompression, symptomatischen und instabilen Hirnmetastasen, mit Ausnahme der Patienten, die die definitive Therapie abgeschlossen haben und für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie einen stabilen neurologischen Status hatten. Patienten können Kortikosteroide zur Kontrolle von Hirnmetastasen erhalten, wenn sie 2 Wochen (14 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis erhalten haben und klinisch asymptomatisch sind.
• Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD.

• Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

  1. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l.
  2. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l.
  3. Hämoglobin < 90 g/l.
  4. Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
  5. Aspartat-Aminotransferase > 2,5-facher ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 5-facher ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
  6. Gesamtbilirubin > 1,5-fache ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder > 3-fache ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
  7. Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fredericias Formel) > 470 ms.
  2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades).
  3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich Serum/Plasma-Kalium < LLN, Serum/Plasma-Magnesium < LLN und Serum/Plasma-Kalzium <LLN), angeborenes Long-QT-Syndrom , Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder anderen
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.
• Aktive zweite Malignität; d. h. ein Patient, von dem bekannt ist, dass er an potenziell tödlichem Krebs leidet, für den er/sie möglicherweise (aber nicht notwendigerweise) derzeit behandelt wird. Patienten mit vollständig behandelter Malignität in der Anamnese, bei denen derzeit kein Hinweis auf diesen Krebs vorliegt, dürfen an der Studie teilnehmen, sofern die gesamte Chemotherapie > 6 Monate vor und/oder die Knochenmarktransplantation > 2 Jahre vor dem ersten Tag abgeschlossen wurde Studienbehandlung.
• Patienten mit anderen schweren Krankheiten oder klinischen Zuständen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte aktive Infektionen und andere schwerwiegende zugrunde liegende medizinische Prozesse, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Osimertinib (oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib) oder jeglichen Hilfsstoffen dieser Mittel.
• Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben.
• Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.