Studie účinnosti osimertinibu u dosud neléčených pacientů s EGFR mutantním NSCLC podle mutačního stavu TP53. (TEMPLE-2)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Pacienti (muž/žena) musí být starší 18 let.
• Lokálně pokročilé nebo metastazující EGFR mutantní NSCLC, které nelze kurativní chirurgii nebo radioterapii s potvrzením přítomnosti delece exonu 19 EGFR nebo exonu 21 p.L858R.
• Povinné poskytnutí neobarveného, ​​archivovaného vzorku nádorové tkáně v množství dostatečném pro centrální analýzu.
• Pacienti musí být dosud neléčení pro lokálně pokročilé nebo metastazující NSCLC a musí být způsobilí pro léčbu první linie osimertinibem. Předchozí adjuvantní a neoadjuvantní terapie (chemoterapie, radioterapie) je povolena, pokud mezi ukončením chemoterapie a zařazením do studie uplynulo alespoň 6 měsíců.
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-2.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 12 týdnů.

• Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu :

  1. Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenoreická po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
  2. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
  3. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro přesná opakovaná měření.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance sponzora a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Předchozí léčba osimertinibem nebo jinými léky cílenými na EGFR.
• Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nejsou schopni adekvátně ukončit užívání před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky zahrnuté v příloze 6 (Pokyny týkající se potenciálních interakcí se souběžnými léky).
• Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí léčbou platinou.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
• Pacienti s kompresí míchy, symptomatickými a nestabilními metastázami v mozku s výjimkou pacientů, kteří dokončili definitivní léčbu a měli stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní léčby. Pacienti mohou užívat kortikosteroidy ke kontrole mozkových metastáz, pokud byli na stabilní dávce po dobu 2 týdnů (14 dní) před zahájením studijní léčby a jsou klinicky asymptomatičtí.
• ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD.

• Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

  1. Absolutní počet neutrofilů <1,5 x 109/l.
  2. Počet krevních destiček <100 x 109/l.
  3. Hemoglobin <90 g/l.
  4. Alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  5. Aspartátaminotransferáza >2,5násobek ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  6. Celkový bilirubin >1,5násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo >3násobek ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
  7. Kreatinin >1,5násobek ULN současně s clearance kreatininu <50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin >1,5krát ULN.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc podle Fredericiina vzorce) > 470 ms.
  2. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně a blokáda srdce druhého stupně).
  3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně sérového/plazmatického draslíku < LLN, sérového/plazmatického hořčíku < LLN a sérového/plazmatického vápníku <LLN), vrozený syndrom dlouhého QT , rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé úmrtí do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
• Aktivní druhá malignita; tj. pacient, o kterém je známo, že má přítomnou potenciálně smrtelnou rakovinu, na kterou může (ale ne nezbytně) v současnosti dostávat léčbu. Pacienti s malignitou v anamnéze, která byla kompletně léčena, bez známek této rakoviny, se mohou do studie zapsat za předpokladu, že veškerá chemoterapie byla dokončena > 6 měsíců před a/nebo transplantace kostní dřeně > 2 roky před prvním dnem studijní léčbu.
• Pacienti s jinými závažnými onemocněními nebo klinickými stavy, včetně, ale bez omezení, nekontrolované aktivní infekce a jakýchkoli jiných závažných základních lékařských procesů, které by mohly ovlivnit schopnost pacienta účastnit se studie.
• Anamnéza přecitlivělosti na osimertinib (nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib) nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto látek.
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.