Estudio de eficacia de osimertinib en pacientes sin tratamiento previo con CPNM con mutación en EGFR según el estado mutacional de TP53. (TEMPLE-2)

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Los pacientes (hombres/mujeres) deben ser mayores de 18 años.
• NSCLC mutante de EGFR localmente avanzado o metastásico, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia con confirmación de la presencia de deleción del exón 19 de EGFR o p.L858R del exón 21.
• Suministro obligatorio de una muestra de tejido tumoral archivada y sin teñir en una cantidad suficiente para permitir el análisis central.
• Los pacientes deben no haber recibido tratamiento previo para el NSCLC localmente avanzado o metastásico y ser elegibles para recibir tratamiento de primera línea con osimertinib. Se permite la terapia adyuvante y neoadyuvante previa (quimioterapia, radioterapia) si han transcurrido al menos 6 meses entre el final de la quimioterapia y la inscripción.
• Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.

• Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas adecuadas, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección :

  1. Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  2. Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
  3. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del patrocinador como al personal del sitio del estudio).
• Tratamiento previo con osimertinib u otros fármacos dirigidos a EGFR.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor.
• Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos adecuadamente antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales incluidos en el Anexo 6 ​​(Orientación sobre posibles interacciones con medicamentos concomitantes).
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior al grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de grado 2.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Pacientes con compresión de la médula espinal, metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto aquellos pacientes que hayan completado la terapia definitiva y hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva. Los pacientes pueden recibir corticosteroides para controlar las metástasis cerebrales si han recibido una dosis estable durante 2 semanas (14 días) antes del inicio del tratamiento del estudio y están clínicamente asintomáticos.
• Historial médico anterior de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa.

• Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L.
  2. Recuento de plaquetas <100 x 109/L.
  3. Hemoglobina <90 g/L.
  4. Alanina aminotransferasa >2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas.
  5. Aspartato aminotransferasa >2,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el ULN en presencia de metástasis hepáticas.
  6. Bilirrubina total >1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
  7. Creatinina >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina <50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fredericia) > 470 mseg.
  2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado).
  3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluyendo potasio sérico/plasmático < LLN, magnesio sérico/plasmático < LLN y calcio sérico/plasmático <LLN), síndrome de QT largo congénito , historia familiar de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada menor de 40 años en familiares de primer grado o cualquier
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
• Segunda malignidad activa; es decir, un paciente que se sabe que tiene presente un cáncer potencialmente mortal para el cual puede estar (pero no necesariamente) recibiendo tratamiento actualmente. Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que han sido completamente tratados, sin evidencia de ese cáncer en la actualidad, pueden inscribirse en el ensayo siempre que toda la quimioterapia se haya completado > 6 meses antes y/o el trasplante de médula ósea > 2 años antes del primer día de tratamiento de estudio.
• Pacientes con otras enfermedades graves o condiciones clínicas, incluidas, entre otras, infecciones activas no controladas y cualquier otro proceso médico subyacente grave que pueda afectar la capacidad del paciente para participar en el estudio.
• Historial de hipersensibilidad a osimertinib (o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib) o cualquier excipiente de estos agentes.
• Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no utilicen un método anticonceptivo eficaz y mujeres que estén embarazadas o amamantando o que tengan una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio.
• El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.