Studio di efficacia di Osimertinib in pazienti naïve al trattamento con NSCLC con mutazione dell'EGFR in base allo stato mutazionale di TP53. (TEMPLE-2)

Criterio di inclusione:

• Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• I pazienti (maschi/femmine) devono avere > 18 anni di età.
• NSCLC con mutazione di EGFR localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia con conferma della presenza della delezione dell'esone 19 di EGFR o dell'esone 21 p.L858R.
• Fornitura obbligatoria di un campione di tessuto tumorale non colorato e archiviato in una quantità sufficiente per consentire l'analisi centrale.
• I pazienti devono essere naïve al trattamento per NSCLC localmente avanzato o metastatico e idonei a ricevere il trattamento di prima linea con osimertinib. È consentita una precedente terapia adiuvante e neo-adiuvante (chemioterapia, radioterapia) se sono trascorsi almeno 6 mesi tra la fine della chemioterapia e l'arruolamento.
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

• Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening :

  1. Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
  2. Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione.
  3. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale del centro di studio).
• Precedente trattamento con osimertinib o altri farmaci mirati all'EGFR.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro cinque emivite del composto o 3 mesi, a seconda di quale sia maggiore.
• Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere adeguatamente l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe inclusi nell'Allegato 6 (Guida alle potenziali interazioni con farmaci concomitanti).
• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Pazienti con compressione del midollo spinale, metastasi cerebrali sintomatiche e instabili ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva e hanno avuto uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva. I pazienti possono assumere corticosteroidi per controllare le metastasi cerebrali se hanno assunto una dose stabile per 2 settimane (14 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio e sono clinicamente asintomatici.
• Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva.

• Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L.
  2. Conta piastrinica <100 x 109/L.
  3. Emoglobina <90 g/L.
  4. Alanina aminotransferasi >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
  5. Aspartato aminotransferasi >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.
  6. Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
  7. Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 470 msec.
  2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado).
  3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi potassio sierico/plasmatico < LLN, magnesio sierico/plasmatico < LLN e calcio sierico/plasmatico < LLN), sindrome congenita del QT lungo , storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni in parenti di primo grado o qualsiasi
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
• Seconda neoplasia attiva; cioè, paziente noto per avere un cancro potenzialmente fatale presente per il quale potrebbe essere (ma non necessariamente) attualmente in trattamento. I pazienti con una storia di tumore maligno che è stato completamente trattato, senza alcuna evidenza di tale tumore al momento, possono arruolarsi nello studio a condizione che tutta la chemioterapia sia stata completata > 6 mesi prima e/o trapianto di midollo osseo > 2 anni prima del primo giorno di trattamento in studio.
• Pazienti con altre gravi malattie o condizioni cliniche, incluse ma non limitate a infezione attiva incontrollata e qualsiasi altro grave processo medico sottostante che potrebbe influire sulla capacità del paziente di partecipare allo studio.
• Storia di ipersensibilità a osimertinib (o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti.
• - Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.