Estudo da eficácia do osimertinibe em pacientes virgens de tratamento com NSCLC mutante do EGFR de acordo com o status mutacional do TP53. (TEMPLE-2)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Os pacientes (homens/mulheres) devem ter mais de 18 anos de idade.
• NSCLC mutante de EGFR localmente avançado ou metastático, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia com confirmação da presença de deleção do exon 19 do EGFR ou exon 21 p.L858R.
• Fornecimento obrigatório de uma amostra de tecido tumoral não corada e arquivada em quantidade suficiente para permitir a análise central.
• Os pacientes devem ser virgens de tratamento para NSCLC localmente avançado ou metastático e elegíveis para receber tratamento de primeira linha com osimertinibe. A terapia adjuvante e neoadjuvante prévia é permitida (quimioterapia, radioterapia) se pelo menos 6 meses tiverem decorrido entre o fim da quimioterapia e a inscrição.
• Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.

• As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem :

  1. Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
  2. Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição.
  3. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e que é adequado para medições repetidas precisas.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do patrocinador quanto à equipe do local do estudo).
• Tratamento prévio com osimertinibe ou outros medicamentos direcionados ao EGFR.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de cinco meias-vidas do composto ou 3 meses, o que for maior.
• Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper adequadamente o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos incluídos no Anexo 6 ​​(Orientação sobre possíveis interações com medicamentos concomitantes).
• Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à terapia anterior com platina.
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Pacientes com compressão da medula espinhal, metástases cerebrais sintomáticas e instáveis, exceto aqueles pacientes que completaram a terapia definitiva e tiveram um estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva. Os pacientes podem estar recebendo corticosteroides para controlar metástases cerebrais se estiverem em uma dose estável por 2 semanas (14 dias) antes do início do tratamento do estudo e forem clinicamente assintomáticos.
• Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa.

• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L.
  2. Contagem de plaquetas <100 x 109/L.
  3. Hemoglobina <90 g/L.
  4. Alanina aminotransferase >2,5 vezes o limite superior do normal (ULN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
  5. Aspartato aminotransferase > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas.
  6. Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
  7. Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fredericia) > 470 mseg.
  2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau).
  3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo potássio sérico/plasmático < LLN, magnésio sérico/plasmático < LLN e cálcio sérico/plasmático <LLN), síndrome do QT longo congênito , história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.
• Segunda malignidade ativa; ou seja, paciente conhecido por ter câncer potencialmente fatal presente para o qual ele/ela pode estar (mas não necessariamente) recebendo tratamento atualmente. Pacientes com histórico de malignidade que foi completamente tratado, sem nenhuma evidência desse câncer atualmente, podem se inscrever no estudo, desde que toda a quimioterapia tenha sido concluída > 6 meses antes e/ou transplante de medula óssea > 2 anos antes do primeiro dia de estudar tratamento.
• Pacientes com outras doenças graves ou condições clínicas, incluindo, entre outros, infecção ativa descontrolada e quaisquer outros processos médicos subjacentes graves que possam afetar a capacidade do paciente de participar do estudo.
• História de hipersensibilidade ao osimertinibe (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao osimertinibe) ou a qualquer excipiente desses agentes.
• Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo.
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.