Myokardischämie-Erkennung mit einem kombinierten kardiovaskulären Magnetresonanz- und Biomarker-Protokoll

Studienkategorie und Begründung: Dieser Test fällt in die Risikokategorie A, da das Medizinprodukt ein Konformitätszeichen trägt und in der klinischen Praxis über einen längeren Zeitraum entsprechend der Gebrauchsanweisung gehandhabt wird. Auch in der klinischen Routine sind die Medikamente seit Jahren im Einsatz.

Hintergrund und Begründung: Für die Diagnose von KHK verfügen wir derzeit über hochentwickelte bildgebende Verfahren, einschließlich kardiovaskulärer Magnetresonanz (CMR). In der klinischen Routine begegnen uns häufig folgende Probleme: Zum einen werden aufgrund ihrer Verfügbarkeit und zunehmender Unsicherheit in der Bevölkerung bildgebende Verfahren zunehmend auch bei Patienten mit geringer Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer KHK eingesetzt, was mit hohen Kosten verbunden ist . Zweitens ist die diagnostische Genauigkeit der Techniken weder perfekt noch zwischen den Modalitäten gleichwertig, und es besteht ein inhärentes Testrisiko.

Risiko-Nutzen-Bewertung: Das Nutzen-Risiko-Verhältnis für unsere Patienten ist hoch, da keine spezifischen studienbezogenen Risiken bestehen. Das Risiko einer Studie umfasst die Risiken der Studienintervention selbst (CMR-Belastungstest und Legen eines venösen Zugangs mit Blutentnahmen) sowie das Risiko eines unbefugten Datenzugriffs durch Dritte oder einer unerwünschten Identifizierung von Teilnehmern. Der Nutzen dieser Studie könnte eine Verbesserung der CMR-Belastungstests für eine bessere diagnostische Genauigkeit sein, sodass eine relevante Ischämie nicht übersehen wird oder sich Patienten nicht unnötig einer Koronarangiographie unterziehen.

Primärer Endpunkt:

Kombinierter MR-Stresstest vs. CMR-Standard-Stresstestprotokoll. Als primäre Analyse vergleichen wir die relative Anzahl positiver KHK-Fälle, die durch den CMR-Test identifiziert wurden (Anzahl der CMR-positiven und konsekutiv positiven Angiographie-Patienten im Verhältnis zur Gesamtzahl der Patienten in der Randomisierungsgruppe).

Sekundäre Endpunkte:

• Patiententoleranz des Tests unter Verwendung des modifizierten Glasgow-Komfort-Scores.
• Anzahl der Rehospitalisierungen, Herzinterventionen, akuten Myokardinfarkte und Todesfälle in beiden CMR-Belastungsprotokollen nach 12 Monaten Nachbeobachtung.

Studiendesign: Prospektive, randomisierte, zweiarmige, kontrollierte, monozentrische, nationale Studie.

Statistische Überlegungen: Der vollständige Analysedatensatz (FAS) besteht aus allen Patienten, die die Einverständniserklärung unterzeichnet und sich dem CMR-Belastungstest unterzogen haben, wie für die Gruppe beschrieben Primäranalyse Als Primäranalyse vergleicht der Prüfer die relative Anzahl positiver KHK-Fälle identifiziert durch den CMR-Test (Anzahl der CMR-positiven Patienten und konsekutiven Angiographie-positiven Patienten als Anteil an der Gesamtzahl der Patienten in der Randomisierungsgruppe). Der Ermittler vergleicht diese Proportionen mit einem Chi-Quadrat-Test. Unter der Annahme einer gleichen Prävalenz von CAD in jeder Gruppe aufgrund der Randomisierung unter Berücksichtigung von Risikofaktoren als Stratifizierungsfaktoren, bedeutet ein Unterschied im Anteil richtig positiver Fälle im Vergleich zur Angiographie, dass es einen Unterschied in der Sensitivität des Screening-Protokolls gibt.

Sekundäranalysen

Die folgenden sekundären Endpunkte werden bewertet:

1. Machbarkeit von CMR-Belastungstests in der klinischen Routine
2. Überprüfung der klinischen Vortestwahrscheinlichkeit auf Basis der Einschätzung durch den behandelnden Arzt und hs-cTn.
3. Inzidenz von Rehospitalisierung, Herzeingriffen, akutem Myokardinfarkt und Tod in beiden CMR-Belastungsprotokollen nach 12 Monaten Nachbeobachtung.
4. Unterschiede zwischen Belastungs- und pharmakologischen CMR-Perfusionsscans.

Der erste sekundäre Endpunkt wird deskriptiv anhand von patienten- und arztberichteten Ergebnissen bewertet.

Für die Untersuchung des zweiten sekundären Ziels wird der Prüfarzt die Anzahl der positiven Fälle in der Angiographie beschreiben, die nach ärztlicher Einschätzung bzw. hs-cTn in jeder der Gruppen gefunden wurden (hs-cTn nur in der Interventionsgruppe). Der Ermittler vergleicht die Zahl mit dem vollständigen Stresstestprotokoll innerhalb jeder Gruppe durch einen Chi-Quadrat-Test.

Als abschließende Sekundäranalyse bewertet der Prüfarzt den Zusammenhang zwischen dem CMR-Testergebnis und der Gruppe (mit Addition der Wechselwirkung zwischen den beiden Variablen) und der Zeit bis zu den folgenden Outcome-Ereignissen:

• Rehospitalisierung
• Herzintervention
• Akuter Myokardinfarkt
• Tod aus kardiovaskulären Gründen
• Tod aus irgendeinem Grund

Der Prüfarzt verwendet Cox-Proportional-Hazard-Modelle, um zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen der Zeit bis zu jedem der oben genannten Ereignisse, dem CMR-Testergebnis und der Gruppenzuordnung besteht. Kovariaten, die diesen Modellen hinzugefügt werden müssen, werden zu einem späteren Zeitpunkt bewertet.

Die Rationalität der Stichprobengröße wird unten erläutert.

Anzahl der Teilnehmer mit Begründung: Die Stichprobengröße wurde mithilfe einer Resampling-Methode bestimmt, um einen Unterschied im Anteil der Patienten mit CAD in der Angiographie in den beiden Gruppen zeigen zu können. Der Prüfarzt bewertete verschiedene Stichprobengrößen und jede Stichprobengröße, ni = 1, ..., 131 = 350, ..., 1000, wurde bewertet, indem R = 10000 mal ni einzelne Patienten simuliert wurden. Die simulierten Datensätze hatten die folgenden Eigenschaften, basierend auf der verfügbaren Literatur:

• Die Patienten werden 1:1 auf die beiden unterschiedlichen Gruppen randomisiert
• In der Kontrollgruppe hatten 20 % der Patienten im Suchtest einen Hinweis auf eine Ischämie und wurden angiographiert.
• Der positive prädiktive Wert für beide Gruppen wurde mit 92 % als gleich angenommen.
• In der Interventionsgruppe wurde der Anteil der Patienten mit Ischämie-Indikation mit 30 % angenommen. Das bedeutet, dass der Prüfarzt davon ausgegangen ist, dass die Hinzufügung der beiden zusätzlichen Tests zu 10 % mehr Patienten mit einem Hinweis auf eine Ischämie während des Screenings führte.

In jedem simulierten Datensatz verglich der Prüfer den Anteil der richtig Positiven (d. h. Patienten mit Hinweis auf Ischämie im Suchtest und positiver Angiographie) in der Gesamtgruppe zwischen den beiden Gruppen mittels Chi-Quadrat-Test. Der p-Wert wurde für jedes Modell abgeleitet, um zu beurteilen, ob es einen Unterschied im Verhältnis zwischen den beiden Gruppen gab. Der Prüfer setzte die Wahrscheinlichkeit des Fehlers 1. Art, α, auf 0,05 und untersuchte die Auswirkung der Wahrscheinlichkeit des Fehlers 1. Art, β, 0,20 und 0,10 auf die Stichprobengröße. Die Nullhypothese, kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen, wurde verworfen, wenn der p-Wert des Chi-Quadrat-Tests kleiner als α war.

Abbildung 6 zeigt die Abhängigkeit der Stichprobengröße von der Prävalenz positiver Suchtests in der Interventionsgruppe mit einer Wahrscheinlichkeit eines positiven Suchtests von 20 % in der Kontrollgruppe und einem positiven Vorhersagewert (PPV) von 92 % in beiden Gruppen. Bei einem geschätzten Ausfall von 10 % sollten insgesamt 772 Patienten rekrutiert werden, um mit einer Power von 80 % (d. h. in 80 von 100 simulierten Studien) und einem Signifikanzniveau von 0,05 (α) einen Unterschied in zeigen zu können der Anteil richtig positiver Ergebnisse zwischen den beiden Gruppen.

Studieninterventionen: Alle Patienten, die zur Bewertung einer hämodynamisch relevanten myokardialen Ischämie zu CMR geschickt werden und die in der Lage sind, sich zu bewegen, werden entweder auf die CMR-Standardbelastung mit Regadenoson oder auf das CMR-Kombinationsbelastungsprotokoll mit Belastung und Regadenoson-Belastung in Kombination randomisiert mit hs-cTn-Messungen.

Studiendauer: Der Studieneinschluss ist für 2 Jahre geplant.