Prognostischer und diagnostischer Mehrwert der medizinischen Bildgebung bei gynäkologischem Krebs (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Diese Studie besteht aus einem retrospektiven und einem prospektiven Teil, wobei die Hauptziele darin bestehen:

1. Validieren Sie retrospektiv den Mehrwert des radiologischen Staging gegenüber dem klinischen Staging gemäß dem Tumorklassifizierungssystem der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) bei Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs und epithelialem Eierstockkrebs.
2. Identifizieren Sie prospektiv prognostische Biomarker mit 18F-2-Fluor-2-desoxy-D-glucose-Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET)/CT und FDG-PET/MRT bei Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs und epithelialem Eierstockkrebs
3. Bewerten Sie die möglichen Auswirkungen von PET/MRT auf die Abgrenzung der Strahlentherapieziele bei Gebärmutterhalskrebs
4. Verbessern Sie das nicht-invasive Lymphknoten-Staging bei Endometriumkrebs
5. Entwickeln Sie ein Entscheidungsunterstützungstool für maschinelles Lernen zur Charakterisierung von Eierstockläsionen

Material und Methoden (Retrospektive):

Alle teilnahmeberechtigten Patientinnen der multidisziplinären gynäkologischen Tumorkonferenz am Universitätskrankenhaus Umea im Zeitraum 2013–2022 mit neu diagnostiziertem Gebärmutterhals-, Endometrium- oder epithelialem Eierstockkrebs, bekanntem cFIGO, > 18 Jahren und keinem anderen bekannten aktuellen oder früheren Malignom innerhalb der in den letzten 10 Jahren, wird in eine retrospektive Bewertung des radiologischen Stadiums (rFIGO) basierend auf allen präoperativen Bildgebungsverfahren (MRT, CT und FDG-PET/CT), des klinischen Stadiums (cFIGO) basierend auf der Untersuchung unter Anästhesie (EUA) einbezogen. und histopathologisches Stadium (pFIGO) basierend auf verfügbaren chirurgischen und histopathologischen Befunden. Die Analyse wird in zwei Kohortengruppen durchgeführt – 2016-01-01-2018-05-31 und 2018-06-01-2022-06-01, vor und nach der Implementierung der 2018 überarbeiteten FIGO-Klassifikation, danach Der cFIGO kann in größerem Maße durch Bildgebungsergebnisse beeinflusst werden. Für alle Patienten mit epithelialem Eierstockkrebs wird der Ovarian-Reporting and Data System (O-RADS)-Score für jede MRT-Untersuchung mit Anmerkungen versehen.

Die Vereinbarung zwischen rFIGO und cFIGO wird bewertet und, wenn möglich, mit pFIGO verglichen. Die Forscher werden somit in der Lage sein, rFIGO bei Gebärmutterhalskrebs mit cFIGO bis Ib2 sowie bei operativ behandeltem Endometrium- und epithelialem Eierstockkrebs zu validieren.

Der Mehrwert von rFIGO im Hinblick auf die Beurteilung der Metastasierung und den Therapiewechsel sowie das Muster und die Häufigkeit von Nebenwirkungen der Strahlentherapie werden bei Patienten bewertet, die als inoperabel galten.

Hypothesen (Rückblick):

1. Der Grad der Übereinstimmung zwischen dem rFIGO-T-Stadium und dem cFIGO-T-Stadium bei Gebärmutterhals-, Endometrium- und epithelialem Eierstockkrebs ist hoch.
2. Es gibt eine hohe Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit sowie negative und positive Vorhersagewerte von rFIGO zur Vorhersage von pFIGO bei Eierstockkrebs des epithelialen Subtyps.
3. Es gibt einen Mehrwert von rFIGO für die Beurteilung der Metastasierung und die Änderung des Patientenmanagements bei Gebärmutterhalskrebsstadien > Ib2 sowie bei Patienten mit Endometrium- und epithelialem Ovarialkarzinom, die als inoperabel gelten.

Material und Methoden (prospektiv)

Alle geeigneten Patientinnen mit neu diagnostiziertem Gebärmutterhalskrebs im Stadium >1a, Endometriumkarzinom Typ 2 und/oder Mindeststadium 1 oder dringendem Verdacht auf epithelialen Eierstockkrebs werden nacheinander mit schriftlicher Einverständniserklärung an die gynäkologisch-onkologische Abteilung des Universitätsklinikums Umea überwiesen Eingeschlossen in eine prospektive Studie zum diagnostischen und prognostischen Wert von FDG-PET/CT und FDG-PET/MRT zu Studienbeginn und bei der Beurteilung des Therapieansprechens nach 3 Monaten. Die Untergruppe der Patienten mit Gebärmutterhalskrebs und Endometriumkarzinom, die mit Strahlentherapie behandelt werden, wird nach einer Behandlungswoche einer weiteren eigenständigen MRT mit speziellem Tumorprotokoll unterzogen, um eine frühzeitige Beurteilung des Ansprechens zu ermöglichen.

Zur Charakterisierung der Studienpopulation werden die Patientendaten sowie das Alter der Menarche, Menopause und Parität erfasst. Darüber hinaus werden bei epithelialem Eierstockkrebs die Werte der Tumormarker Krebsantigen (CA)-125 und CA-19-9 sowie der Malignitätsrisikoindex erhoben.

Die FDG-PET/CT wird gemäß der klinischen Routine mit intravenöser Injektion von FDG 3 Megabecquerel (MBq)/kg 60 Minuten nach der Injektion durchgeführt (mit dem Zusatz einer Sharp Inversion Recovery (IR)-Rekonstruktion zum Vergleich mit der FDG-PET/MRT), jedoch ohne intravenöses Jodkontrastmittel, da die FDG-PET/MRT 120 Minuten nach derselben FDG-Injektion durchgeführt wird und für die Verabreichung von Kontrastmittel auf Gadoliniumbasis Vorrang hat.

Die FDG-PET/MRT wird gemäß dem standardmäßigen klinischen MRT-Protokoll entwickelt, das für jeden Krebstyp bestimmt ist, wie unten im Detail beschrieben, mit vorbereitender Verabreichung von 2 ml Buscopan 20 mg/ml und dem Gadolinium-basierten Kontrastmittel Dotarem 279,3 mg/ml. 0,2 mg/kg Körpergewicht (maximal 20 ml). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 ml/min/1,73 m2) kann die Dosis auf 0,1 mg/kg reduziert werden, optional kann die Untersuchung auch ohne Kontrastmittel durchgeführt werden. Die gesamte Untersuchungszeit wird auf ca. 40 Minuten geschätzt.

Gebärmutterhalskrebs: T2-gewichtet (T2W) (sagittal, axial, koronal schräg, axial schräg), T1 Dixon alle (axial), diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) (b 0-800, axial), optional Gd+ T1 Dixon (axial). ).

Endometriumkarzinom: T2W (sagittal, axial, axial schräg), T1Dixon alle (axial schräg), DWI (b 0-800, axial schräg), Gd+T1 Dixon (axial schräg, sagittal schräg).

Eierstockkrebs: T2W (sagittal, axial, koronal), T1 Dixon alle (axial), DWI (b 0-800, axial), Gd+T1Dixon (axial, sagittal).

Die klinische Bewertung erfolgt 3 Monate, 6 Monate, 1 Jahr und 5 Jahre nach Beginn der Behandlung mit der Erhebung klinischer Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS, definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zur Progression oder dem spezifischen krebsbedingten Tod). , Gesamtüberleben (OS, definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache) sowie Muster und Häufigkeit etwaiger Nebenwirkungen der Strahlentherapie.

In der FDG-PET/CT wird die pathologische Aufnahme des vermuteten Primärtumors visuell in 1 = Aufnahme < mediastinaler Hintergrund, 2 = Aufnahme > mediastinaler Hintergrund und < Leberhintergrund, 3 = mäßige Aufnahme > Leberhintergrund oder 4 = intensive Aufnahme kategorisiert > Leberhintergrund. Aus den PET/CT- und PET/MRT-Untersuchungen werden primäre Tumor-PET-Parameter auch in Form des maximalen standardisierten Aufnahmewerts (SUVmax), des mittleren standardisierten Aufnahmewerts (SUVmean), des funktionellen Tumorvolumens (FTV) und der Gesamtläsionsglykolyse (TLG) quantifiziert. Darüber hinaus werden für beide die kategorialen Parameter Tumorheterogenität, Verdacht auf radiologische Lymphknotenmetastasen (vorhanden oder nicht, N1 oder N0) und für PET/CT Fernmetastasen (M1 oder M0) gemeldet. CT- und MRT-Parameter Volumen, Abgrenzung, Kontrastverstärkung und Diffusionsbeschränkung sowie Tumorheterogenität werden ebenfalls bewertet. Die Interpretation von rFIGO wird sowohl für PET/MRT als auch für PET/CT berichtet.

Bei der 3-monatigen Auswertung werden die gleichen Bildgebungsparameter ausgewertet und absolute Unterschiede in kontinuierlichen Parametern sowie Auf- oder Abstufungen kategorialer Parameter analysiert. Die mit Strahlentherapie oder Chemotherapie behandelten Patienten werden gemäß PERCIST-Kriterien in Responder, definiert als vollständige oder teilweise metabolische Reaktion, und Non-Responder, definiert als stabile Stoffwechselerkrankung oder progressive Stoffwechselerkrankung, eingeteilt (siehe Referenzen). Die Machbarkeit von FDG-PET/MRT für die Leitlinien zur Strahlentherapie-Dosisplanung wird mit standardmäßigen bildgebenden Leitlinien hinsichtlich der Zielabgrenzung des Bruttotumorvolumens (GTV) und des prognostischen Unterschieds zwischen der Gruppe der Frühansprecher (jede wahrnehmbare Reaktion) verglichen Die eigenständige MRT-Bewertung der Woche wird im Vergleich zu Non-Respondern (stabile oder fortschreitende Erkrankung) bewertet.

In der histopathologischen Analyse werden prognostische Faktoren erfasst und gegebenenfalls immunhistochemische Färbungen für P53, Ki-67, ER, D240 und CD31 sowie eine molekulare Analyse der Mikrosatelliteninstabilität (MSI), des Brustkrebs-Anfälligkeitsgens (BRCA)-, und Polymerase-Epsilon (POLE)-Mutationen sowie mögliche zusätzliche Gene von neuem Interesse werden durchgeführt.

Für die Studienteilnehmer mit Endometriumkarzinom, bei denen eine Operation mit dem Sentinel-Node-Algorithmus geplant ist, werden die Bildgebungseigenschaften der vermuteten Lymphknoten anhand der visuell quantifizierten pathologischen FDG-PET-Aufnahme gemäß den vier zuvor genannten Kategorien und den PET-Parametern SUVmax, SUVmean, FTV beschrieben , TLG und Tumorheterogenität. CT- und MRT-Parameter Größe, Form, Abgrenzung, Kontrastverstärkung, Diffusionsbeschränkung und Tumorheterogenität werden ebenfalls bewertet. Der Lymphknoten mit der höchsten Stoffwechselaktivität (SUVmax) wird für jede betroffene Lymphknotenregion ausgewählt: äußere Beckenregion, innere Beckenregion, gemeinsame Beckenregion, Obturatorregion und infrarenale paraaortale Region. Darüber hinaus werden die gleichen Parameter für den Primärtumor analysiert, um dessen Vorhersagewert für Lymphknotenmetastasen zu bewerten. In Bezug auf die Histopathologie werden in dieser Teilstudie zunächst morphologische Muster erfasst, die auf Hämatoxylin-Eosin-Buntglas festgestellt wurden. Diese Muster werden dann als Grundlage für weitere immunhistochemische und molekulare Analysen dienen, um die Veränderungen hervorzuheben, die in den metastasierten Lymphknoten aufgetreten sind.

Für den Eierstockkrebs-Datensatz werden die Forscher eine maschinelle Lernmethode zur diagnostischen Entscheidungsunterstützung und prognostischen Vorhersage entwickeln. Der Modellierungsdatensatz besteht aus den verschiedenen MRT-Daten verschiedener MRT-Scanner und Protokolle, annotiert mit O-RADS (MRT), von Eierstockkrebspatientinnen aus dem vorherigen retrospektiven Teil der PRODIGYN-Studie. Der passende Kontrolldatensatz wird aus der Patientenkohorte mit nicht-ovariellem (Gebärmutterhals- und Endometriumkarzinom) aus der oben genannten retrospektiven Studie gewonnen. Nach Schulung, Validierung und Tests wenden die Forscher die maschinelle Lernmethode für die O-RADS (MRT)-Risikokategorisierung auf den prospektiven Studiendatensatz an und vergleichen die diagnostische Leistung der maschinellen Lernmethode mit zwei Radiologen, nach Bereich unter der Betriebscharakteristik des Empfängers Kurvenanalyse (AUC-ROC) mit Ground-Truth-Histopathologie. Die prognostische Vorhersageleistung wird anhand der O-RADS 4- und 5-Läsionskennzeichnung als Marker für ein schlechtes prognostisches Ergebnis bewertet, mit Ground-Truth-PFS und OS.

Hypothesen (prospektiv):

1. FDG-PET/CT- und FDG-PET/MRT-Biomarker können PFS und OS bei Gebärmutterhals-, Endometrium- und epithelialem Eierstockkrebs vorhersagen
2. FDG-PET/CT- und FDG-PET/MRT-Metriken bei der Nachbeobachtung des Therapieansprechens haben einen größeren prognostischen Einfluss als der Ausgangswert
3. Eine frühe Tumorreaktion im MRT nach Strahlentherapie sagt eine bessere Prognose voraus
4. Frühe Reaktionsmuster in gefährdeten Organen können schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vorhersagen
5. Die Zielabgrenzung des GTV bei Gebärmutterhalskrebs unterscheidet sich mit der FDG-PET/MRT deutlich von der lokalen Standard-MRT
6. Der Grad der Übereinstimmung, Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit von FDG-PET/CT und FDG-PET/MRT ist für Lymphknotenmetastasen auf regionaler und auf Patientenbasis bei Endometriumkarzinom hoch
7. Die FDG-PET/CT- und FDG-PET/MRT-Bildgebungseigenschaften des Primärtumors können aggressive histologische Typ-II-, MSI-Phänotypen und das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen bei Endometriumkarzinomen vorhersagen
8. FDG-PET/MRT kann verwendet werden, um BRCA-mutierten von nicht-BRCA-mutiertem Eierstockkrebs anhand von Unterschieden im Wachstumsmuster und der Stoffwechselaktivität zu unterscheiden
9. Die histopathologische Immunantwort in Sentinel-Knoten kann die Prognose vorhersagen und mit FDG-PET/CT- und FDG-PET/MRT-Biomarkern bei Endometriumkarzinom korrelieren
10. Für den Nachweis paraaortaler Lymphknotenmetastasen bei Endometriumkarzinomen bietet FDG-PET/CT und FDG-PET/MRT einen Mehrwert für den Sentinel-Lymphknoten-Algorithmus
11. Die maschinelle Lernmethode funktioniert bei O-RADS 1–4 ähnlich wie Radiologen, ist bei O-RADS 5 jedoch schlechter