Prognostisk og diagnostisk merværdi af medicinsk billeddannelse i gynækologisk cancer (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Denne undersøgelse har en retrospektiv og en prospektiv del, hvor hovedformålet er at:

1. Retrospektivt validere merværdien af ​​radiologisk stadieinddeling til klinisk stadieinddeling i henhold til International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) tumorklassificeringssystem i livmoderhalskræft, endometriecancer og epitelial ovariecancer.
2. Identificer prospektivt prognostiske biomarkører med 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluordeoxyglucose (FDG)-positronemissionstomografi (PET)/CT og FDG-PET/MRI i livmoderhalskræft, endometriecancer og epitelial ovariecancer
3. Vurder den mulige effekt af PET/MRI på strålebehandlingsmålafgrænsning ved livmoderhalskræft
4. Forbedre ikke-invasiv lymfeknudestadieinddeling i endometriecancer
5. Udvikle et maskinlæringsbeslutningsstøtteværktøj til karakterisering af ovarielæsioner

Materiale og metoder (retrospektivt):

Alle berettigede patienter fra den tværfaglige gynækologiske tumorkonference på Umeå Universitetshospital i 2013-2022, med nydiagnosticeret livmoderhals-, endometrie- eller epitelial ovariecancer, kendt cFIGO, >18 år gammel, og ingen anden kendt nuværende eller tidligere malignitet inden for sidste 10 år, vil blive inkluderet i en retrospektiv evaluering af radiologisk stadium (rFIGO) baseret på al præoperativ billeddannelse (MRI, CT og FDG-PET/CT), klinisk stadium (cFIGO) baseret på undersøgelse under anæstesi (EUA), og histopatologisk stadium (pFIGO) baseret på tilgængelige kirurgiske og histopatologiske fund. Analysen vil blive udført i to kohortegrupper - 2016-01-01-2018-05-31 og 2018-06-01-2022-06-01, før og efter implementeringen af ​​den 2018 reviderede FIGO-klassifikation, hvorefter cFIGO kan blive påvirket i større grad af billeddannelsesresultater. For alle epiteliale ovariecancerpatienter vil Ovarian-Reporting and Data System (O-RADS) score blive kommenteret for hver MR-undersøgelse.

Aftalen mellem rFIGO og cFIGO vil blive evalueret, og hvis det er muligt, sammenlignet med pFIGO. Forskerne vil således være i stand til at validere rFIGO i livmoderhalskræft med cFIGO op til Ib2, og i endometrial og epitelial ovariecancer behandlet med kirurgi.

Merværdien af ​​rFIGO i form af metastasevurdering og ændring af terapi, samt mønster og forekomst af strålebehandlingsbivirkninger vil blive evalueret hos patienter, der blev anset for inoperable.

Hypoteser (retrospektive):

1. Graden af ​​overensstemmelse er høj mellem rFIGO T-stadiet og cFIGO T-stadiet i livmoderhals-, endometrie- og epitel-ovariecancer.
2. Der er høj sensitivitet, specificitet, nøjagtighed og negative og positive prædiktive værdier af rFIGO til at forudsige pFIGO i ovariecancer af epitelial subtype.
3. Der er en merværdi af rFIGO til metastasevurdering og ændring af patientbehandling i livmoderhalskræftstadier >Ib2 og hos endometrie- og epiteliale ovariecancerpatienter, som anses for inoperable.

Materiale og metoder (fremadrettet)

Alle berettigede patienter med nydiagnosticeret livmoderhalskræftstadie >1a, endometriecancer type 2 og/eller minimumsstadie 1 eller stærkt mistænkt epitelial ovariecancer, fortløbende henvist til gynækologisk-onkologisk afdeling på Umeå Universitetshospital med skriftligt informeret samtykke, vil blive inkluderet i et prospektivt studie af den diagnostiske og prognostiske værdi af FDG-PET/CT og FDG-PET/MRI ved baseline og ved terapiresponsevaluering efter 3 måneder. Undergruppen af ​​patienter med livmoderhals- og endometriecancer, der behandles med strålebehandling, vil efter en uges behandling gennemgå en ekstra enkeltstående MRI med dedikeret tumorprotokol til tidlig responsevaluering.

Patientdemografi og alder af menarche, menopause og paritet vil blive indsamlet for at karakterisere undersøgelsespopulationen. Ydermere, for epitelial ovariecancer, vil niveauer af tumormarkører cancerantigen (CA)-125 og CA-19-9 samt risiko for malignitetsindeks blive indsamlet.

FDG-PET/CT vil blive udført i overensstemmelse med klinisk rutine med intravenøs injektion af FDG 3 megabecquerel (MBq)/kg, 60 minutter efter injektion (med tilføjelse af Sharp Inversion Recovery (IR) rekonstruktion, der skal bruges til sammenligning med FDG-PET/MRI), men uden intravenøst ​​jodkontrastmiddel, da FDG-PET/MRI vil blive udført 120 minutter efter samme FDG-injektion og vil blive prioriteret til administration af gadoliniumbaseret kontrastmiddel.

FDG-PET/MRI vil blive designet i overensstemmelse med standard klinisk MRI protokol, dedikeret til hver cancertype som beskrevet i detaljer nedenfor, med forberedende administration af 2 ml Buscopan 20 mg/ml og gadolinium-baseret kontrastmiddel Dotarem 279,3 mg/ml, 0,2 mg/kg kropsvægt (maks. 20 ml). Hvis nyrefunktionen er nedsat (GFR <30 ml/min/1,73 m2), kan dosis reduceres til 0,1 mg/kg, eller undersøgelsen kan eventuelt udføres uden kontrastmiddel. Den samlede undersøgelsestid er estimeret til ca. 40 minutter.

Livmoderhalskræft: T2-vægtet (T2W) (sagittal, aksial, koronal skrå, aksial skrå), T1 Dixon all (aksial), diffusionsvægtet billeddannelse (DWI) (b 0-800, aksial), valgfri Gd+ T1 Dixon (aksial) ).

Endometriecancer: T2W (sagittal, aksial, aksial skrå), T1Dixon alle (aksial skrå), DWI (b 0-800, aksial skrå), Gd+T1 Dixon (aksial skrå, sagittal skrå).

Ovariecancer: T2W (sagittal, aksial, koronal), T1 Dixon all (aksial), DWI (b 0-800, aksial), Gd+T1Dixon (aksial, sagittal).

Klinisk evaluering vil finde sted 3 måneder, 6 måneder, 1 år og 5 år efter behandlingsstart med indsamling af kliniske data progressionsfri overlevelse (PFS, defineret som tiden fra start af behandling til progression eller specifik cancerrelateret død) , samlet overlevelse (OS, defineret som tiden fra start af behandling til død uanset årsag) og mønster og forekomst af eventuelle strålebehandlingsbivirkninger.

I FDG-PET/CT vil patologisk optagelse af den formodede primærtumor visuelt blive kategoriseret i 1 = optagelse < mediastinal baggrund, 2 = optagelse > mediastinal baggrund og < leverbaggrund, 3 = moderat optagelse > leverbaggrund eller 4 = intens optagelse > leverbaggrund. Fra PET/CT- og PET/MRI-undersøgelserne vil primære tumor-PET-parametre også blive kvantificeret i maksimal standardiseret optagelsesværdi (SUVmax), gennemsnitlig standardiseret optagelsesværdi (SUVmean), funktionelt tumorvolumen (FTV) og total læsionsglykolyse (TLG). Derudover vil de kategoriske parametre tumorheterogenitet, formodede radiologiske lymfeknudemetastaser (tilstede eller ej, N1 eller N0) blive rapporteret for begge, og fjernmetastaser (M1 eller M0) vil blive rapporteret for PET/CT. CT- og MR-parametre volumen, afgrænsning, kontrastforstærkning og diffusionsrestriktion, samt tumorheterogenitet vil også blive vurderet. Fortolkning af rFIGO vil blive rapporteret for både PET/MRI og PET/CT.

Ved de 3 måneders evaluering vil de samme billeddiagnostiske parametre blive evalueret og absolutte forskelle i kontinuerlige parametre samt op- eller nedgradering af kategoriske parametre vil blive analyseret. Patienterne behandlet med strålebehandling eller kemoterapi vil blive kategoriseret i respondere, defineret som fuldstændig eller delvis metabolisk respons, og non-responders, defineret som stabil metabolisk sygdom eller progressiv metabolisk sygdom, i henhold til PERCIST-kriterier (se referencer). Gennemførligheden af ​​FDG-PET/MRI til vejledning i planlægning af strålebehandlingsdosis vil blive sammenlignet med standard billeddannelsesbaseret vejledning vedrørende målafgrænsning af brutto tumorvolumen (GTV) og den prognostiske forskel mellem gruppen af ​​tidlige respondere (enhver mærkbar respons) på én gang uges selvstændige MR-evaluering sammenlignet med ikke-respondere (stabil eller progressiv sygdom), vil blive vurderet.

I den histopatologiske analyse vil prognostiske faktorer blive registreret og, hvis det er relevant, immunhistokemiske farvninger for P53, Ki-67, ER, D240 og CD31, samt molekylær analyse af mikrosatellitinstabilitet (MSI), brystkræftmodtagelighedsgen (BRCA)-, og polymerase-epsilon (POLE)-mutationer og mulige yderligere gener af ny interesse vil blive udført.

For undersøgelsens deltagere med endometriecancer planlagt til operation med sentinel node-algoritme, vil billeddiagnostiske karakteristika af formodede lymfeknuder blive beskrevet i form af visuelt kvantificeret patologisk FDG-PET-optagelse i henhold til de fire tidligere nævnte kategorier og PET-parametre SUVmax, SUVmean, FTV , TLG og tumorheterogenitet. CT- og MR-parametre størrelse, form, afgrænsning, kontrastforstærkning, diffusionsrestriktion og tumorheterogenitet vil også blive vurderet. Lymfeknuden med den højeste metaboliske aktivitet (SUVmax) vil blive udvalgt for hver berørt lymfeknuderegion: ekstern iliaca, indre iliaca, almindelig iliaca, obturator og infrarenale paraaorta-regioner. Derudover vil de samme parametre blive analyseret for den primære tumor for at evaluere dens prædiktive værdi af lymfeknudemetastaser. Med hensyn til histopatologi i dette delstudie, vil der som udgangspunkt blive registreret morfologiske mønstre påvist på hæmatoxylin-eosin farvet glas. Disse mønstre vil derefter guide yderligere immunhistokemiske og molekylære analyser for at fremhæve de ændringer, der er sket i de metastatiske lymfeknuder.

Til ovariecancerdatasættet vil efterforskerne udvikle en maskinlæringsmetode til diagnostisk beslutningsstøtte og prognostisk forudsigelse. Modelleringsdatasættet vil bestå af de forskellige MR-data fra forskellige MR-scannere og protokoller, annoteret med O-RADS (MRI), fra ovariecancerpatienter fra den tidligere retrospektive del af PRODIGYN-studiet. Det matchende datasæt af kontroller vil blive erhvervet fra den ikke-ovarie- (cervikal og endometrie) cancerpatientkohorte fra ovennævnte retrospektive undersøgelse. Efter træning, validering og testning vil efterforskerne anvende maskinlæringsmetoden til O-RADS (MRI) risikokategorisering på det prospektive undersøgelsesdatasæt og sammenligne den diagnostiske ydeevne af maskinlæringsmetoden med to radiologer efter område under modtagerens driftskarakteristika kurve (AUC-ROC) analyse, med jordsandhed histopatologi. Den prognostiske prædiktive ydeevne vil blive vurderet ved hjælp af O-RADS 4 og 5 læsionsmærkning som markører for dårligt prognostisk resultat, med jordsandhed PFS og OS.

Hypoteser (fremadrettet):

1. FDG-PET/CT og FDG-PET/MRI biomarkører kan forudsige PFS og OS i livmoderhalskræft, endometrial og epitelial ovariecancer
2. FDG-PET/CT- og FDG-PET/MRI-målinger ved opfølgning af terapirespons har højere prognostisk effekt end baseline
3. Tidlig tumorrespons på MR efter strålebehandling forudsiger bedre prognose
4. Tidlige responsmønstre i risikoorganer kan forudsige alvorlige bivirkninger
5. Målafgrænsning af GTV i livmoderhalskræft er signifikant anderledes med FDG-PET/MRI sammenlignet med lokal standard MRI
6. Graden af ​​overensstemmelse, sensitivitet, specificitet og nøjagtighed af FDG-PET/CT og FDG-PET/MRI er høj for lymfeknudemetastaser på regional- og patientbasis i endometriecancer
7. Primær tumor FDG-PET/CT og FDG-PET/MRI billeddannelseskarakteristika kan forudsige aggressiv histologisk type II, MSI fænotype og tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser i endometriecancer
8. FDG-PET/MRI kan bruges til at skelne BRCA-muteret fra ikke-BRCA-muteret ovariecancer ved forskelle i vækstmønster og metabolisk aktivitet
9. Det histopatologiske immunrespons i sentinel noder kan forudsige prognose og korrelere med FDG-PET/CT og FDG-PET/MRI biomarkører i endometriecancer
10. Der er en merværdi af FDG-PET/CT og FDG-PET/MRI til sentinel node-algoritmen til påvisning af para-aorta lymfeknudemetastaser i endometriecancer
11. Maskinlæringsmetoden fungerer på samme måde som radiologer i O-RADS 1-4, men er ringere i O-RADS 5