Prognostische en diagnostische meerwaarde van medische beeldvorming bij gynaecologische kanker (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Deze studie heeft een retrospectief en een prospectief deel, waarbij de belangrijkste doelstellingen zijn:

1. Retrospectief valideren van de toegevoegde waarde van radiologische stadiëring ten opzichte van klinische stadiëring volgens het tumorclassificatiesysteem van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), bij baarmoederhalskanker, endometriumkanker en epitheliale eierstokkanker.
2. Identificeer prospectief prognostische biomarkers met 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glucose fluorodeoxyglucose (FDG)-positronemissietomografie (PET)/CT en FDG-PET/MRI bij baarmoederhalskanker, endometriumkanker en epitheliale eierstokkanker
3. Beoordeel het mogelijke effect van PET/MRI op de afbakening van het radiotherapiedoel bij baarmoederhalskanker
4. Verbeter niet-invasieve lymfeklierstadiëring bij endometriumkanker
5. Ontwikkel een beslissingsondersteunend hulpmiddel voor machine learning voor de karakterisering van ovariumlaesies

Materiaal en methodes (retrospectief):

Alle in aanmerking komende patiënten van de multidisciplinaire gynaecologische tumorconferentie in het Umea Universitair Ziekenhuis in 2013-2022, met nieuw gediagnosticeerde baarmoederhalskanker, endometriumkanker of epitheliale eierstokkanker, bekende cFIGO, >18 jaar oud, en geen andere bekende huidige of eerdere maligniteit binnen de laatste 10 jaar, zal worden opgenomen in een retrospectieve evaluatie van het radiologische stadium (rFIGO) op basis van alle preoperatieve beeldvorming (MRI, CT en FDG-PET/CT), klinisch stadium (cFIGO) op basis van onderzoek onder anesthesie (EUA), en histopathologisch stadium (pFIGO) op basis van beschikbare chirurgische en histopathologische bevindingen. De analyse zal worden uitgevoerd in twee cohortgroepen - 2016-01-01-2018-05-31 en 2018-06-01-2022-06-01, voor en na de implementatie van de herziene FIGO-classificatie van 2018, waarna de cFIGO kan in grotere mate worden beïnvloed door beeldvormingsresultaten. Voor alle epitheliale eierstokkankerpatiënten wordt de Ovarian-Reporting and Data System (O-RADS)-score geannoteerd voor elk MRI-onderzoek.

Overeenstemming tussen rFIGO en cFIGO zal worden geëvalueerd, en indien haalbaar, vergeleken met pFIGO. De onderzoekers zullen dus in staat zijn om rFIGO te valideren bij baarmoederhalskanker met cFIGO tot Ib2, en bij endometrium- en epitheliale eierstokkanker die operatief worden behandeld.

De toegevoegde waarde van rFIGO in termen van metastasebeoordeling en verandering van therapie, evenals patroon en incidentie van bijwerkingen van radiotherapie zullen worden geëvalueerd bij patiënten die als inoperabel werden beschouwd.

Hypothesen (retrospectief):

1. De mate van overeenstemming is hoog tussen het rFIGO T-stadium en het cFIGO T-stadium bij baarmoederhalskanker, endometriumkanker en epitheliaal ovariumcarcinoom.
2. Er is een hoge gevoeligheid, specificiteit, nauwkeurigheid en negatieve en positieve voorspellende waarden van rFIGO om pFIGO te voorspellen bij eierstokkanker van het epitheliale subtype.
3. Er is een toegevoegde waarde van rFIGO voor de beoordeling van metastasen en verandering van patiëntbehandeling bij baarmoederhalskankerstadia >Ib2, en bij patiënten met endometrium- en epitheliale eierstokkanker die als inoperabel worden beschouwd.

Materiaal en methoden (prospectief)

Alle in aanmerking komende patiënten met nieuw gediagnosticeerde baarmoederhalskanker stadium >1a, endometriumkanker type 2 en/of minimaal stadium 1, of sterk vermoede epitheliale eierstokkanker, die achtereenvolgens worden doorverwezen naar de gynaecologisch-oncologische afdeling van het Umea Universitair Ziekenhuis, met schriftelijke geïnformeerde toestemming, zullen worden opgenomen in een prospectief onderzoek naar de diagnostische en prognostische waarde van FDG-PET/CT en FDG-PET/MRI bij baseline en bij evaluatie van therapierespons na 3 maanden. De subgroep van patiënten met baarmoederhals- en endometriumkanker die met radiotherapie worden behandeld, zal na een behandelingsweek één extra stand-alone MRI met specifiek tumorprotocol ondergaan voor vroege responsevaluatie.

Demografische gegevens van patiënten en leeftijd van menarche, menopauze en pariteit zullen worden verzameld om de onderzoekspopulatie te karakteriseren. Bovendien zullen voor epitheliale eierstokkanker niveaus van tumormarkers kankerantigeen (CA)-125 en CA-19-9 evenals risico op maligniteitsindex worden verzameld.

De FDG-PET/CT wordt uitgevoerd volgens de klinische routine met intraveneuze injectie van FDG 3 megabecquerel (MBq)/kg, 60 minuten na injectie (met toevoeging van Sharp Inversion Recovery (IR)-reconstructie om te worden gebruikt ter vergelijking met de FDG-PET/MRI), maar zonder intraveneus jodiumcontrastmiddel, aangezien de FDG-PET/MRI 120 minuten na dezelfde FDG-injectie wordt uitgevoerd en voorrang krijgt voor toediening van contrastmiddel op basis van gadolinium.

De FDG-PET/MRI wordt ontworpen volgens het standaard klinische MRI-protocol, specifiek voor elk kankertype zoals hieronder in detail beschreven, met voorbereidende toediening van 2 ml Buscopan 20 mg/ml en op gadolinium gebaseerd contrastmiddel Dotarem 279,3 mg/ml, 0,2 mg/kg lichaamsgewicht (maximaal 20 ml). Als de nierfunctie is aangetast (GFR <30 ml/min/1,73 m2) kan de dosis worden verlaagd tot 0,1 mg/kg, of kan het onderzoek eventueel zonder contrastmiddel worden uitgevoerd. De totale onderzoekstijd wordt geschat op ongeveer 40 minuten.

Baarmoederhalskanker: T2-gewogen (T2W) (sagittaal, axiaal, coronaal schuin, axiaal schuin), T1 Dixon all (axiaal), diffusiegewogen beeldvorming (DWI) (b 0-800, axiaal), optioneel Gd+ T1 Dixon (axiaal ).

Endometriumkanker: T2W (sagittaal, axiaal, axiaal schuin), T1Dixon all (axiaal schuin), DWI (b 0-800, axiaal schuin), Gd+T1 Dixon (axiaal schuin, sagittaal schuin).

Eierstokkanker: T2W (sagittaal, axiaal, coronaal), T1 Dixon all (axiaal), DWI (b 0-800, axiaal), Gd+T1Dixon (axiaal, sagittaal).

Klinische evaluatie vindt plaats op 3 maanden, 6 maanden, 1 jaar en 5 jaar na start van de behandeling met verzameling van klinische gegevens over progressievrije overleving (PFS, gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de behandeling tot progressie of specifiek kankergerelateerd overlijden) , totale overleving (OS, gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de behandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook) en patroon en incidentie van eventuele bijwerkingen van radiotherapie.

Bij FDG-PET/CT wordt pathologische opname van de vermoedelijke primaire tumor visueel ingedeeld in 1 = opname < mediastinale achtergrond, 2 = opname > mediastinale achtergrond en < leverachtergrond, 3 = matige opname > leverachtergrond, of 4 = intense opname > lever achtergrond. Uit de PET/CT- en PET/MRI-onderzoeken zullen ook primaire tumor-PET-parameters worden gekwantificeerd in maximale gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVmax), gemiddelde gestandaardiseerde opnamewaarde (SUVmean), functioneel tumorvolume (FTV) en totale laesieglycolyse (TLG). Daarnaast zullen de categorische parameters tumorheterogeniteit, vermoedelijke radiologische lymfekliermetastasen (aanwezig of niet, N1 of N0) worden gerapporteerd voor beide, en metastasen op afstand (M1 of M0) zullen worden gerapporteerd voor PET/CT. CT- en MRI-parameters volume, afbakening, contrastversterking en diffusiebeperking, evenals tumorheterogeniteit zullen ook worden beoordeeld. Interpretatie van rFIGO zal gerapporteerd worden voor zowel PET/MRI als PET/CT.

Bij de evaluatie na 3 maanden zullen dezelfde beeldvormingsparameters worden geëvalueerd en zullen absolute verschillen in continue parameters evenals opwaardering of afwaardering van categorische parameters worden geanalyseerd. De patiënten die worden behandeld met radiotherapie of chemotherapie zullen worden ingedeeld in responders, gedefinieerd als volledige of gedeeltelijke metabole respons, en non-responders, gedefinieerd als stabiele metabole ziekte of progressieve metabole ziekte, volgens de PERCIST-criteria (zie Referenties). De haalbaarheid van FDG-PET/MRI voor richtlijnen voor radiotherapiedosisplanning zal worden vergeleken met standaard op beeldvorming gebaseerde richtlijnen met betrekking tot doelafbakening van bruto tumorvolume (GTV) en het prognostische verschil tussen de groep van vroege responders (elke waarneembare respons) op één de stand-alone MRI-evaluatie van een week, in vergelijking met non-responders (stabiele of progressieve ziekte), zal worden beoordeeld.

In de histopathologische analyse zullen prognostische factoren worden geregistreerd en, indien van toepassing, immunohistochemische kleuringen voor P53, Ki-67, ER, D240 en CD31, evenals moleculaire analyse van microsatellietinstabiliteit (MSI), borstkankergevoeligheidsgen (BRCA)-, en polymerase-epsilon (POLE)-mutaties en mogelijke aanvullende genen van opkomend belang zullen worden uitgevoerd.

Voor de studiedeelnemers met endometriumkanker die gepland zijn voor een operatie met een schildwachtklieralgoritme, zullen beeldvormingskenmerken van verdachte lymfeklieren worden beschreven in termen van visueel gekwantificeerde pathologische FDG-PET-opname volgens de vier eerder genoemde categorieën, en PET-parameters SUVmax, SUVmean, FTV , TLG en tumorheterogeniteit. CT- en MRI-parameters grootte, vorm, afbakening, contrastverbetering, diffusiebeperking en tumorheterogeniteit zullen ook worden beoordeeld. De lymfeklier met de hoogste metabole activiteit (SUVmax) wordt geselecteerd voor elk getroffen lymfekliergebied: externe iliacale, interne iliacale, iliacale communistische, obturator en infrarenale para-aortale regio's. Bovendien zullen dezelfde parameters worden geanalyseerd voor de primaire tumor om de voorspellende waarde van lymfekliermetastasen te evalueren. Met betrekking tot de histopathologie in dit deelonderzoek, zullen als uitgangspunt morfologische patronen die worden gedetecteerd op hematoxyline-eosine glas-in-lood worden vastgelegd. Deze patronen zullen vervolgens leiden tot verdere immunohistochemische en moleculaire analyses om de veranderingen die zich hebben voorgedaan in de metastatische lymfeklieren te benadrukken.

Voor de dataset van eierstokkanker zullen de onderzoekers een machine learning-methode ontwikkelen voor ondersteuning van diagnostische beslissingen en prognostische voorspelling. De dataset voor modellering zal bestaan ​​uit de verschillende MRI-gegevens van verschillende MRI-scanners en -protocollen, geannoteerd met O-RADS (MRI), van eierstokkankerpatiënten uit het vorige retrospectieve deel van de PRODIGYN-studie. De overeenkomende dataset van controles zal worden verkregen uit het cohort van niet-eierstokkanker (baarmoederhalskanker en endometriumkanker) uit de bovengenoemde retrospectieve studie. Na training, validatie en testen zullen de onderzoekers de machine learning-methode voor O-RADS (MRI) risicocategorisatie toepassen op de prospectieve studiedataset en de diagnostische prestaties van de machine learning-methode vergelijken met die van twee radiologen, per gebied onder de werkingskarakteristiek van de ontvanger curve (AUC-ROC) analyse, met grondwaarheidshistopathologie. De prognostische voorspellende prestatie zal worden beoordeeld met behulp van O-RADS 4- en 5-laesie-labeling als markers van een slechte prognostische uitkomst, met grondwaarheid PFS en OS.

Hypothesen (prospectief):

1. FDG-PET/CT- en FDG-PET/MRI-biomarkers kunnen PFS en OS voorspellen bij baarmoederhalskanker, endometriumkanker en epitheliale eierstokkanker
2. FDG-PET/CT- en FDG-PET/MRI-statistieken bij follow-up van therapierespons hebben een hogere prognostische impact dan baseline
3. Vroege tumorrespons op MRI na radiotherapie voorspelt betere prognose
4. Vroege responspatronen in risico-organen kunnen ernstige bijwerkingen voorspellen
5. Doelafbakening van GTV bij baarmoederhalskanker is significant verschillend met FDG-PET/MRI in vergelijking met lokale standaard MRI
6. Mate van overeenstemming, sensitiviteit, specificiteit en accuratesse van FDG-PET/CT en FDG-PET/MRI zijn hoog voor lymfekliermetastasen op regionale en patiëntbasis bij endometriumcarcinoom
7. FDG-PET/CT- en FDG-PET/MRI-karakteristieken van primaire tumor kunnen agressief histologisch type II, MSI-fenotype en aanwezigheid van lymfekliermetastasen bij endometriumkanker voorspellen
8. FDG-PET/MRI kan worden gebruikt om BRCA-gemuteerde van niet-BRCA-gemuteerde eierstokkanker te onderscheiden door verschillen in groeipatroon en metabole activiteit
9. De histopathologische immuunrespons in schildwachtklieren kan de prognose voorspellen en correleren met FDG-PET/CT- en FDG-PET/MRI-biomarkers bij endometriumkanker
10. Er is een meerwaarde van FDG-PET/CT en FDG-PET/MRI aan het schildwachtklieralgoritme, voor detectie van para-aorta lymfekliermetastasen bij endometriumkanker
11. De machine learning-methode presteert vergelijkbaar met radiologen in O-RADS 1-4, maar is inferieur in O-RADS 5