Prognostyczna i diagnostyczna wartość dodana obrazowania medycznego w raku ginekologicznym (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Niniejsze badanie ma część retrospektywną i prospektywną, gdzie głównymi celami są:

1. Zweryfikuj retrospektywnie wartość dodaną radiologicznej oceny stopnia zaawansowania do klinicznej zgodnie z systemem klasyfikacji nowotworów Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) w raku szyjki macicy, raku endometrium i nabłonkowym raku jajnika.
2. Prospektywna identyfikacja prognostycznych biomarkerów za pomocą 18F-2-fluoro-2-deoksy-D-glukozy, fluorodeoksyglukozy (FDG) - pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT i FDG-PET/MRI w raku szyjki macicy, raku endometrium i nabłonkowym raku jajnika
3. Ocena możliwego wpływu PET/MRI na wyznaczenie celu radioterapii w raku szyjki macicy
4. Poprawa nieinwazyjnej oceny stopnia zaawansowania węzłów chłonnych w raku endometrium
5. Opracuj narzędzie wspomagające podejmowanie decyzji oparte na uczeniu maszynowym do charakteryzowania zmian w jajnikach

Materiał i metody (retrospektywne):

Wszystkie kwalifikujące się pacjentki biorące udział w wielodyscyplinarnej konferencji dotyczącej nowotworów ginekologicznych w Szpitalu Uniwersyteckim w Umea w latach 2013-2022, z nowo rozpoznanym rakiem szyjki macicy, endometrium lub nabłonkowym rakiem jajnika, o znanym cFIGO, w wieku >18 lat i bez żadnego innego obecnie znanego lub wcześniejszego nowotworu złośliwego w obrębie ostatnich 10 lat zostanie uwzględniona w retrospektywnej ocenie stopnia zaawansowania radiologicznego (rFIGO) na podstawie wszystkich badań obrazowych przedoperacyjnych (MRI, CT i FDG-PET/CT), klinicznego (cFIGO) na podstawie badania w znieczuleniu (EUA), i stopień zaawansowania histopatologicznego (pFIGO) na podstawie dostępnych wyników badań chirurgicznych i histopatologicznych. Analiza zostanie przeprowadzona w dwóch grupach kohortowych – 2016-01-01-05-2018-05-31 i 2018-06-01-2022-06-01, przed i po wdrożeniu zrewidowanej klasyfikacji FIGO z 2018 r., po której na cFIGO mogą w większym stopniu wpływać wyniki obrazowania. W przypadku wszystkich pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, dla każdego badania MRI zostanie opisana ocena Ovarian-Reporting and Data System (O-RADS).

Umowa między rFIGO i cFIGO zostanie oceniona i, jeśli to wykonalne, porównana z pFIGO. W ten sposób badacze będą mogli zweryfikować rFIGO w raku szyjki macicy z cFIGO do Ib2 oraz w raku endometrium i nabłonkowym raku jajnika leczonym chirurgicznie.

Wartość dodana rFIGO w zakresie oceny przerzutów i zmiany terapii oraz schematu i częstości występowania działań niepożądanych radioterapii zostanie oceniona u pacjentów, których uznano za nieoperacyjnych.

Hipotezy (retrospektywne):

1. Stopień zgodności jest wysoki między stadium rFIGO T a stadium cFIGO T w raku szyjki macicy, endometrium i nabłonkowym raku jajnika.
2. Istnieje wysoka czułość, swoistość, dokładność oraz ujemne i dodatnie wartości predykcyjne rFIGO do przewidywania pFIGO w podtypie nabłonkowym raka jajnika.
3. rFIGO ma wartość dodaną w ocenie przerzutów i zmianie postępowania z pacjentką w stadium >Ib2 raka szyjki macicy oraz u pacjentek z rakiem endometrium i nabłonkowym jajnika, które zostały uznane za nieoperacyjne.

Materiał i metody (prospektywnie)

Wszystkie kwalifikujące się pacjentki z nowo rozpoznanym rakiem szyjki macicy w stopniu zaawansowania >1a, rakiem endometrium typu 2 i/lub stopniem minimalnym 1 lub z silnym podejrzeniem nabłonkowego raka jajnika, kolejno kierowane na oddział ginekologiczno-onkologiczny Szpitala Uniwersyteckiego w Umea, za pisemną świadomą zgodą, zostaną włączonych do prospektywnego badania wartości diagnostycznej i prognostycznej FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI na początku badania oraz w ocenie odpowiedzi na leczenie po 3 miesiącach. Podgrupa pacjentek z rakiem szyjki macicy i endometrium leczonych radioterapią zostanie poddana jednemu dodatkowemu niezależnemu badaniu MRI z dedykowanym protokołem dotyczącym guza po tygodniu leczenia w celu oceny wczesnej odpowiedzi.

W celu scharakteryzowania badanej populacji zostaną zebrane dane demograficzne pacjentek oraz wiek menarche, menopauzy i porodów. Ponadto dla nabłonkowego raka jajnika zostaną zebrane poziomy markerów nowotworowych antygenu nowotworowego (CA)-125 i CA-19-9 oraz wskaźnik ryzyka złośliwości.

Badanie FDG-PET/CT zostanie przeprowadzone zgodnie z rutyną kliniczną z dożylnym wstrzyknięciem FDG 3 megabekereli (MBq)/kg, 60 minut po wstrzyknięciu (z dodatkiem rekonstrukcji Sharp Inversion Recovery (IR) w celu porównania z FDG-PET/MRI), ale bez dożylnego jodowego środka kontrastowego, ponieważ badanie FDG-PET/MRI zostanie wykonane 120 minut po tym samym wstrzyknięciu FDG i będzie traktowane priorytetowo w przypadku podania środka kontrastowego na bazie gadolinu.

FDG-PET/MRI zostanie zaprojektowany zgodnie ze standardowym protokołem klinicznym MRI, dedykowanym dla każdego typu nowotworu, jak szczegółowo opisano poniżej, z podaniem przygotowawczym 2 ml Buscopanu 20 mg/ml i środka kontrastowego na bazie gadolinu Dotarem 279,3 mg/ml, 0,2 mg/kg masy ciała (maksymalnie 20 ml). Jeśli czynność nerek jest zaburzona (GFR <30 ml/min/1,73 m2), dawkę można zmniejszyć do 0,1 mg/kg lub badanie można wykonać bez środka kontrastowego. Całkowity czas badania szacuje się na około 40 minut.

Rak szyjki macicy: T2-zależny (T2W) (strzałkowy, osiowy, skośny czołowy, skośny osiowy), T1 Dixon all (osiowy), obrazowanie dyfuzyjne ważone (DWI) (b 0-800, osiowy), opcjonalnie Gd+ T1 Dixon (osiowy ).

Rak endometrium: T2W (strzałkowy, osiowy, osiowy skośny), T1Dixon all (osiowy skośny), DWI (b 0-800, osiowy skośny), Gd+T1 Dixon (osiowy skośny, strzałkowy skośny).

Rak jajnika: T2W (strzałkowy, osiowy, czołowy), T1 Dixon all (osiowy), DWI (b 0-800, osiowy), Gd+T1Dixon (osiowy, strzałkowy).

Ocena kliniczna odbędzie się po 3 miesiącach, 6 miesiącach, 1 roku i 5 latach od rozpoczęcia leczenia z zebraniem danych klinicznych przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, definiowanego jako czas od rozpoczęcia leczenia do progresji lub konkretnego zgonu związanego z rakiem) , przeżycie całkowite (OS, definiowane jako czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu z dowolnej przyczyny) oraz schemat i częstość występowania działań niepożądanych radioterapii.

W badaniu FDG-PET/CT patologiczny wychwyt podejrzanego guza pierwotnego zostanie wizualnie sklasyfikowany jako 1 = wychwyt < tło śródpiersia, 2 = wychwyt > tło śródpiersia i < tło wątroby, 3 = umiarkowany wychwyt > tło wątroby lub 4 = intensywny wychwyt > tło wątroby. Na podstawie badań PET/CT i PET/MRI parametry PET guza pierwotnego zostaną również określone ilościowo w postaci maksymalnej standaryzowanej wartości wychwytu (SUVmax), średniej standaryzowanej wartości wychwytu (SUVmean), funkcjonalnej objętości guza (FTV) i całkowitej glikolizy zmian chorobowych (TLG). Ponadto, parametry kategoryczne heterogeniczność guza, podejrzenie radiologicznych przerzutów do węzłów chłonnych (obecne lub nie, N1 lub N0) będą zgłaszane dla obu, a odległe przerzuty (M1 lub M0) będą zgłaszane dla PET/CT. Ocenione zostaną również parametry tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego, takie jak objętość, rozgraniczenie, wzmocnienie kontrastowe i ograniczenie dyfuzji, a także niejednorodność guza. Interpretacja rFIGO zostanie zgłoszona zarówno dla PET/MRI, jak i PET/CT.

Podczas oceny po 3 miesiącach zostaną ocenione te same parametry obrazowania i przeanalizowane zostaną bezwzględne różnice w parametrach ciągłych, jak również podwyższenie lub obniżenie oceny parametrów kategorycznych. Pacjenci leczeni radioterapią lub chemioterapią zostaną podzieleni na pacjentów z odpowiedzią, definiowaną jako całkowita lub częściowa odpowiedź metaboliczna, oraz pacjentów niereagujących na leczenie, definiowanych jako stabilna choroba metaboliczna lub postępująca choroba metaboliczna, zgodnie z kryteriami PERCIST (patrz Literatura). Wykonalność FDG-PET/MRI jako wskazówek dotyczących planowania dawki radioterapii zostanie porównana ze standardowymi wytycznymi opartymi na obrazowaniu w zakresie określenia docelowej objętości guza (GTV) oraz różnicy prognostycznej między grupą pacjentów z wczesną odpowiedzią (dowolna zauważalna odpowiedź) w jednym Oceniona zostanie samodzielna ocena MRI z tygodnia w porównaniu z osobami nieodpowiadającymi na leczenie (choroba stabilna lub postępująca).

W analizie histopatologicznej zostaną zapisane czynniki prognostyczne i ewentualnie barwienia immunohistochemiczne w kierunku P53, Ki-67, ER, D240 i CD31, a także analiza molekularna niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), genu podatności na raka piersi (BRCA)-, zostaną przeprowadzone mutacje polimerazy-epsilon (POLE) i możliwe dodatkowe geny, które staną się przedmiotem zainteresowania.

Dla uczestniczek badania z rakiem endometrium zakwalifikowanych do operacji algorytmem węzła wartowniczego, charakterystyka obrazowa podejrzanych węzłów chłonnych zostanie opisana pod względem wizualnie ilościowego patologicznego wychwytu FDG-PET zgodnie z czterema wcześniej wymienionymi kategoriami oraz parametrów PET SUVmax, SUVmean, FTV , TLG i heterogenność guza. Ocenione zostaną również parametry CT i MRI, rozmiar, kształt, wytyczenie, wzmocnienie kontrastowe, ograniczenie dyfuzji i niejednorodność guza. Węzeł chłonny o najwyższej aktywności metabolicznej (SUVmax) zostanie wybrany dla każdego dotkniętego obszaru węzłów chłonnych: biodrowego zewnętrznego, biodrowego wewnętrznego, biodrowego wspólnego, obturatora i podnerkowych okolic okołoaortalnych. Ponadto te same parametry zostaną przeanalizowane dla guza pierwotnego, aby ocenić jego wartość predykcyjną dla przerzutów do węzłów chłonnych. Jeśli chodzi o histopatologię w tym badaniu cząstkowym, jako punkt wyjścia zostaną zarejestrowane wzorce morfologiczne wykryte na witrażu z hematoksyliną-eozyną. Wzory te będą następnie prowadzić dalsze analizy immunohistochemiczne i molekularne w celu podkreślenia zmian, które zaszły w przerzutowych węzłach chłonnych.

W przypadku zbioru danych dotyczących raka jajnika badacze opracują metodę uczenia maszynowego do wspomagania decyzji diagnostycznych i przewidywania prognostycznego. Zestaw danych do modelowania będzie się składał z różnych danych MRI z różnych skanerów i protokołów MRI, opatrzonych adnotacjami O-RADS (MRI), pochodzących od pacjentek z rakiem jajnika z poprzedniej retrospektywnej części badania PRODIGYN. Pasujący zestaw danych kontroli zostanie uzyskany z kohorty pacjentek z rakiem innym niż jajnik (szyjki macicy i endometrium) z wyżej wymienionego badania retrospektywnego. Po przeszkoleniu, walidacji i testach badacze zastosują metodę uczenia maszynowego do kategoryzacji ryzyka O-RADS (MRI) na prospektywnym zbiorze danych badawczych i porównają skuteczność diagnostyczną metody uczenia maszynowego z wynikami dwóch radiologów według obszaru pod charakterystyką działania odbiornika analiza krzywej (AUC-ROC), z podstawową histopatologią prawdy. Prognostyczna wydajność predykcyjna zostanie oceniona przy użyciu oznaczenia zmian O-RADS 4 i 5 jako markerów złego wyniku prognostycznego, z podstawowymi prawdziwymi PFS i OS.

Hipotezy (prospektywne):

1. Biomarkery FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI mogą przewidywać PFS i OS w raku szyjki macicy, endometrium i nabłonkowym raku jajnika
2. Wskaźniki FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI podczas obserwacji odpowiedzi na leczenie mają większy wpływ prognostyczny niż wartości wyjściowe
3. Wczesna odpowiedź guza na MRI po radioterapii przewiduje lepsze rokowanie
4. Wzorce wczesnych reakcji w narządach zagrożonych mogą przewidywać poważne zdarzenia niepożądane
5. Wyznaczenie celu GTV w raku szyjki macicy jest istotnie różne w przypadku FDG-PET/MRI w porównaniu z miejscowym standardowym MRI
6. Stopień zgodności, czułość, swoistość i dokładność FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI są wysokie w przypadku przerzutów do węzłów chłonnych regionalnych i u pacjentek w raku endometrium
7. Charakterystyka obrazowania FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI guza pierwotnego może przewidywać agresywny typ histologiczny II, fenotyp MSI i obecność przerzutów do węzłów chłonnych w raku endometrium
8. FDG-PET/MRI można wykorzystać do odróżnienia raka jajnika z mutacją BRCA od raka jajnika bez mutacji BRCA na podstawie różnic we wzorcu wzrostu i aktywności metabolicznej
9. Histopatologiczna odpowiedź immunologiczna w węzłach wartowniczych może przewidywać rokowanie i korelować z biomarkerami FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI w raku endometrium
10. Istnieje wartość dodana FDG-PET/CT i FDG-PET/MRI do algorytmu węzła wartowniczego w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych okołoaortalnych w raku endometrium
11. Metoda uczenia maszynowego działa podobnie jak radiolodzy w O-RADS 1-4, ale jest gorsza w O-RADS 5