Prognostická a diagnostická přidaná hodnota lékařského zobrazování u gynekologické rakoviny (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Tato studie má retrospektivní a prospektivní část, kde hlavními cíli jsou:

1. Retrospektivně ověřte přidanou hodnotu radiologického stagingu ke klinickému stagingu podle klasifikačního systému nádorů Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) u karcinomu děložního čípku, karcinomu endometria a epiteliálního karcinomu ovaria.
2. Prospektivně identifikujte prognostické biomarkery pomocí 18F-2-fluor-2-deoxy-D-glukózy fluorodeoxyglukózy (FDG)-pozitronové emisní tomografie (PET)/CT a FDG-PET/MRI u karcinomu děložního čípku, karcinomu endometria a epiteliálního karcinomu vaječníků
3. Posoudit možný vliv PET/MRI na vymezení cíle radioterapie u karcinomu děložního hrdla
4. Zlepšit neinvazivní staging lymfatických uzlin u karcinomu endometria
5. Vyvinout nástroj na podporu rozhodování pomocí strojového učení pro charakterizaci ovariálních lézí

Materiál a metody (retrospektivní):

Všichni způsobilí pacienti z multidisciplinární gynekologické konference o nádorech ve Fakultní nemocnici Umea v letech 2013–2022 s nově diagnostikovaným karcinomem děložního čípku, endometria nebo epiteliálním karcinomem vaječníků, známým cFIGO, starší 18 let a žádným jiným známým současným nebo předchozím zhoubným nádorem v rámci posledních 10 let, bude zahrnuto do retrospektivního hodnocení radiologického stadia (rFIGO) na základě všech předoperačních zobrazení (MRI, CT a FDG-PET/CT), klinického stadia (cFIGO) na základě vyšetření v anestezii (EUA), a histopatologické stadium (pFIGO) na základě dostupných chirurgických a histopatologických nálezů. Analýza bude provedena ve dvou skupinách kohort – 2016-01-01-2018-05-31 a 2018-06-01-2022-06-01, před a po implementaci revidované klasifikace FIGO v roce 2018, poté cFIGO může být do větší míry ovlivněno výsledky zobrazení. U všech pacientek s epiteliálním karcinomem vaječníků bude pro každé vyšetření MRI anotováno skóre systému hlášení a dat ovárií (O-RADS).

Bude vyhodnocena shoda mezi rFIGO a cFIGO, a pokud to bude možné, porovná se s pFIGO. Výzkumníci tak budou schopni ověřit rFIGO u rakoviny děložního čípku s cFIGO až do Ib2 au rakoviny endometria a epitelu vaječníků léčených chirurgicky.

U pacientů, kteří byli považováni za inoperabilní, bude hodnocena přidaná hodnota rFIGO ve smyslu hodnocení metastáz a změny terapie, stejně jako vzor a výskyt nežádoucích účinků radioterapie.

Hypotézy (retrospektivní):

1. Stupeň shody je vysoký mezi stadiem rFIGO T a stadiem cFIGO T u rakoviny děložního čípku, endometria a epiteliálního karcinomu vaječníků.
2. Existuje vysoká citlivost, specificita, přesnost a negativní a pozitivní prediktivní hodnoty rFIGO pro predikci pFIGO u rakoviny vaječníků epiteliálního podtypu.
3. Existuje přidaná hodnota rFIGO pro hodnocení metastáz a změnu léčby pacientek ve stadiích karcinomu děložního hrdla >Ib2 au pacientek s endometriálním a epiteliálním karcinomem vaječníků, které jsou považovány za inoperabilní.

Materiál a metody (perspektivní)

Všechny způsobilé pacientky s nově diagnostikovaným karcinomem děložního hrdla stadia >1a, karcinomem endometria typu 2 a/nebo minimálním stadiem 1 nebo silně suspektním epiteliálním karcinomem vaječníků, následně odeslány na gynekologicko-onkologické oddělení Fakultní nemocnice Umea, s písemným informovaným souhlasem, budou zahrnuto do prospektivní studie diagnostické a prognostické hodnoty FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI na počátku studie a při hodnocení léčebné odpovědi po 3 měsících. Podskupina pacientek s rakovinou děložního čípku a endometria léčená radioterapií podstoupí jednu další samostatnou MRI se specializovaným protokolem pro nádor po jednom týdnu léčby pro vyhodnocení časné odpovědi.

Za účelem charakterizace studované populace budou shromážděny demografické údaje pacientů a věk menarche, menopauza a parita. Dále, pro epiteliální rakovinu vaječníků budou shromažďovány hladiny nádorových markerů rakovinového antigenu (CA)-125 a CA-19-9, stejně jako index rizika malignity.

FDG-PET/CT bude prováděno podle klinické rutiny s intravenózní injekcí FDG 3 megabecquerel (MBq)/kg, 60 minut po injekci (s přidáním rekonstrukce Sharp Inversion Recovery (IR), která má být použita pro srovnání s FDG-PET/MRI), ale bez intravenózní jodové kontrastní látky, protože FDG-PET/MRI bude provedeno 120 minut po stejné injekci FDG a bude upřednostňováno pro podání kontrastní látky na bázi gadolinia.

FDG-PET/MRI bude navrženo podle standardního klinického MRI protokolu, určeného pro každý typ rakoviny, jak je podrobně popsáno níže, s přípravným podáním 2 ml Buscopanu 20 mg/ml a kontrastní látky na bázi gadolinia Dotarem 279,3 mg/ml, 0,2 mg/kg tělesné hmotnosti (maximálně 20 ml). Pokud je poškozena funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m2), lze dávku snížit na 0,1 mg/kg, případně lze vyšetření provést bez kontrastní látky. Celková doba vyšetření se odhaduje na přibližně 40 minut.

Rakovina děložního čípku: T2-vážené (T2W) (sagitální, axiální, koronální šikmé, axiální šikmé), T1 Dixon vše (axiální), difúzně vážené zobrazení (DWI) (b 0-800, axiální), volitelné Gd+ T1 Dixon (axiální ).

Karcinom endometria: T2W (sagitální, axiální, axiální šikmý), T1Dixon vše (axiální šikmý), DWI (b 0-800, axiální šikmý), Gd+T1 Dixon (axiální šikmý, sagitální šikmý).

Rakovina vaječníků: T2W (sagitální, axiální, koronální), T1 Dixon všechny (axiální), DWI (b 0-800, axiální), Gd+T1Dixon (axiální, sagitální).

Klinické hodnocení bude probíhat 3 měsíce, 6 měsíců, 1 rok a 5 let po zahájení léčby se sběrem klinických údajů přežití bez progrese (PFS, definované jako doba od zahájení léčby do progrese nebo specifické smrti související s rakovinou) celkové přežití (OS, definované jako doba od zahájení léčby do úmrtí z jakékoli příčiny) a vzor a výskyt jakýchkoli vedlejších účinků radioterapie.

U FDG-PET/CT bude patologické vychytávání suspektního primárního nádoru vizuálně kategorizováno do 1 = vychytávání < mediastinální pozadí, 2 = vychytávání > mediastinální pozadí a < jaterní pozadí, 3 = střední vychytávání > jaterní pozadí nebo 4 = intenzivní vychytávání > jaterní pozadí. Z PET/CT a PET/MRI vyšetření budou kvantifikovány i primární nádorové parametry PET v maximální standardizované hodnotě vychytávání (SUVmax), střední standardizované hodnotě vychytávání (SUVmean), funkčním objemu tumoru (FTV) a glykolýze celkové léze (TLG). Kromě toho budou u obou hlášeny kategorické parametry heterogenita nádoru, suspektní radiologické metastázy lymfatických uzlin (přítomné nebo nepřítomné, N1 nebo N0) a vzdálené metastázy (M1 nebo M0) budou hlášeny pro PET/CT. Posouzeny budou také parametry CT a MRI objem, vymezení, zesílení kontrastu a omezení difuze, stejně jako heterogenita tumoru. Interpretace rFIGO bude uvedena pro PET/MRI i PET/CT.

Při 3měsíčním hodnocení budou vyhodnoceny stejné zobrazovací parametry a budou analyzovány absolutní rozdíly v kontinuálních parametrech a také upgrading nebo downgrading kategoriálních parametrů. Pacienti léčení radioterapií nebo chemoterapií budou podle kritérií PERCIST rozděleni na respondéry, definované jako kompletní nebo částečná metabolická odpověď, a nereagující, definované jako stabilní metabolické onemocnění nebo progresivní metabolické onemocnění (viz Reference). Proveditelnost FDG-PET/MRI pro vedení plánování dávky radioterapie bude porovnána se standardním návodem založeným na zobrazování, pokud jde o cílové vymezení hrubého objemu nádoru (GTV), a prognostický rozdíl mezi skupinou časně respondérů (jakákoli vnímatelná odpověď) na 1. bude hodnoceno týdenní samostatné hodnocení MRI ve srovnání s pacienty, kteří nereagují (stabilní nebo progresivní onemocnění).

Při histopatologické analýze budou zaznamenány prognostické faktory a případně imunohistochemická barvení na P53, Ki-67, ER, D240 a CD31, stejně jako molekulární analýza mikrosatelitní nestability (MSI), genu vnímavosti rakoviny prsu (BRCA)-, a budou provedeny mutace polymeráza-epsilon (POLE) a možné další geny, o které se nově objevuje zájem.

U účastníků studie s karcinomem endometria plánovaným k operaci s algoritmem sentinelové uzliny budou popsány zobrazovací charakteristiky suspektních lymfatických uzlin z hlediska vizuálně kvantifikovaného patologického vychytávání FDG-PET podle čtyř výše uvedených kategorií a parametrů PET SUVmax, SUVmean, FTV TLG a heterogenita tumoru. Hodnotit se budou také parametry CT a MRI velikost, tvar, ohraničení, zesílení kontrastu, omezení difuze a heterogenita tumoru. Lymfatická uzlina s nejvyšší metabolickou aktivitou (SUVmax) bude vybrána pro každou postiženou oblast lymfatické uzliny: vnější kyčelní, vnitřní kyčelní, společná kyčelní, obturátorová a infrarenální paraaortální oblast. Kromě toho budou stejné parametry analyzovány pro primární nádor, aby se vyhodnotila jeho prediktivní hodnota metastáz v lymfatických uzlinách. Pokud jde o histopatologii v této dílčí studii, jako výchozí bod budou zaznamenány morfologické vzorce detekované na hematoxylin-eozinovém barevném skle. Tyto vzorce pak povedou další imunohistochemické a molekulární analýzy ke zvýraznění změn, ke kterým došlo v metastatických lymfatických uzlinách.

Pro soubor dat o rakovině vaječníků vyvinou výzkumníci metodu strojového učení pro podporu diagnostického rozhodování a prognostickou předpověď. Modelovací datový soubor se bude skládat z různých MRI dat z různých MRI skenerů a protokolů, anotovaných pomocí O-RADS (MRI), od pacientek s rakovinou vaječníků z předchozí retrospektivní části studie PRODIGYN. Odpovídající datový soubor kontrol bude získán z kohorty pacientek s neovariálním (cervikálním a endometriálním) karcinomem z výše uvedené retrospektivní studie. Po školení, validaci a testování použijí vyšetřovatelé metodu strojového učení pro kategorizaci rizik O-RADS (MRI) na datovém souboru prospektivní studie a porovnají diagnostický výkon metody strojového učení se dvěma radiology podle oblasti pod provozní charakteristikou přijímače. analýza křivky (AUC-ROC) s histopatologií základní pravdy. Prognostická prediktivní výkonnost bude hodnocena pomocí označení lézí O-RADS 4 a 5 jako markerů špatného prognostického výsledku, se základní pravdou PFS a OS.

Hypotézy (perspektivní):

1. Biomarkery FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI mohou předpovídat PFS a OS u rakoviny děložního čípku, endometria a epitelu vaječníků
2. Metriky FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI při sledování odpovědi na léčbu mají vyšší prognostický dopad než výchozí hodnota
3. Časná odpověď nádoru na MRI po radioterapii předpovídá lepší prognózu
4. Včasné vzorce odezvy u rizikových orgánů mohou předpovídat závažné nežádoucí účinky
5. Cílové vymezení GTV u karcinomu děložního čípku se významně liší u FDG-PET/MRI ve srovnání s místní standardní MRI
6. Stupeň shody, senzitivita, specificita a přesnost FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI jsou vysoké pro metastázy v lymfatických uzlinách na regionální a pacientské bázi u karcinomu endometria
7. Primární tumor FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI zobrazovací charakteristiky mohou předpovídat agresivní histologický typ II, fenotyp MSI a přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách u karcinomu endometria
8. FDG-PET/MRI lze použít k rozlišení BRCA-mutovaného od nemutovaného BRCA-mutovaného karcinomu vaječníků podle rozdílů ve vzorcích růstu a metabolické aktivitě
9. Histopatologická imunitní odpověď v sentinelových uzlinách může předpovídat prognózu a korelovat s biomarkery FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI u karcinomu endometria
10. Existuje přidaná hodnota FDG-PET/CT a FDG-PET/MRI k algoritmu sentinelové uzliny pro detekci metastáz paraaortálních lymfatických uzlin u karcinomu endometria
11. Metoda strojového učení funguje podobně jako radiologové v O-RADS 1-4, ale je horší v O-RADS 5