Valore aggiunto prognostico e diagnostico dell'imaging medico nel cancro ginecologico (PRODIGYN) (PRODIGYN)

Questo studio ha una parte retrospettiva e una prospettica, dove gli obiettivi principali sono:

1. Convalidare retrospettivamente il valore aggiunto della stadiazione radiologica rispetto alla stadiazione clinica secondo il sistema di classificazione dei tumori della Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia (FIGO), nel carcinoma della cervice uterina, nel carcinoma dell'endometrio e nel carcinoma ovarico epiteliale.
2. Identificazione prospettica di biomarcatori prognostici con 18F-2-fluoro-2-deossi-D-glucosio fluorodeossiglucosio (FDG)-tomografia a emissione di positroni (PET)/TC e FDG-PET/MRI nel carcinoma della cervice uterina, nel carcinoma dell'endometrio e nel carcinoma ovarico epiteliale
3. Valutare il possibile effetto della PET/MRI sulla delineazione del target radioterapico nel carcinoma della cervice uterina
4. Migliorare la stadiazione linfonodale non invasiva nel carcinoma dell'endometrio
5. Sviluppa uno strumento di supporto decisionale basato sull'apprendimento automatico per la caratterizzazione delle lesioni ovariche

Materiali e metodi (retrospettivi):

Tutti i pazienti idonei della conferenza multidisciplinare sui tumori ginecologici presso l'ospedale universitario di Umea nel periodo 2013-2022, con carcinoma ovarico cervicale, endometriale o epiteliale di nuova diagnosi, cFIGO noto, > 18 anni e nessun altro tumore maligno attuale o precedente all'interno del ultimi 10 anni, saranno inclusi in una valutazione retrospettiva dello stadio radiologico (rFIGO) basata su tutte le immagini preoperatorie (MRI, CT e FDG-PET/CT), stadio clinico (cFIGO) basato sull'esame in anestesia (EUA), e stadio istopatologico (pFIGO) sulla base dei risultati chirurgici e istopatologici disponibili. L'analisi sarà condotta in due gruppi di coorte: 2016-01-01-2018-05-31 e 2018-06-01-2022-06-01, prima e dopo l'implementazione della classificazione FIGO rivista del 2018, dopodiché la cFIGO può essere influenzata in misura maggiore dai risultati di imaging. Per tutti i pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, il punteggio O-RADS (Ovarian-Reporting and Data System) verrà annotato per ogni esame MRI.

Verrà valutato l'accordo tra rFIGO e cFIGO e, se possibile, confrontato con pFIGO. I ricercatori saranno così in grado di convalidare rFIGO nel carcinoma cervicale con cFIGO fino a Ib2 e nel carcinoma ovarico endometriale ed epiteliale trattato con chirurgia.

Il valore aggiunto di rFIGO in termini di valutazione delle metastasi e cambio di terapia, così come il pattern e l'incidenza degli effetti collaterali della radioterapia sarà valutato in pazienti considerati inoperabili.

Ipotesi (retrospettive):

1. Il grado di accordo è elevato tra lo stadio rFIGO T e lo stadio cFIGO T nel carcinoma ovarico cervicale, endometriale ed epiteliale.
2. C'è un'elevata sensibilità, specificità, accuratezza e valori predittivi negativi e positivi di rFIGO per prevedere pFIGO nel carcinoma ovarico del sottotipo epiteliale.
3. C'è un valore aggiunto di rFIGO per la valutazione delle metastasi e il cambiamento della gestione del paziente negli stadi del cancro cervicale > Ib2 e nei pazienti con carcinoma ovarico endometriale ed epiteliale che sono considerati inoperabili.

Materiali e metodi (prospettici)

Tutte le pazienti idonee con carcinoma della cervice uterina di nuova diagnosi in stadio >1a, carcinoma dell'endometrio di tipo 2 e/o stadio minimo 1, o carcinoma ovarico epiteliale fortemente sospetto, indirizzate consecutivamente al reparto ginecologico-oncologico dell'Ospedale Universitario di Umea, con consenso informato scritto, saranno inclusi in uno studio prospettico sul valore diagnostico e prognostico di FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI al basale e alla valutazione della risposta alla terapia dopo 3 mesi. Il sottogruppo di pazienti con carcinoma cervicale ed endometriale trattato con radioterapia, verrà sottoposto a un'ulteriore risonanza magnetica autonoma con protocollo tumorale dedicato dopo una settimana di trattamento per la valutazione della risposta precoce.

Saranno raccolti i dati demografici dei pazienti e l'età del menarca, della menopausa e della parità per caratterizzare la popolazione in studio. Inoltre, per il carcinoma ovarico epiteliale, verranno raccolti i livelli dei marcatori tumorali dell'antigene tumorale (CA)-125 e CA-19-9, nonché l'indice di rischio di malignità.

La FDG-PET/TC verrà eseguita secondo la routine clinica con iniezione endovenosa di FDG 3 megabecquerel (MBq)/kg, 60 minuti dopo l'iniezione (con l'aggiunta della ricostruzione Sharp Inversion Recovery (IR) da utilizzare per il confronto con la FDG-PET/MRI), ma senza mezzo di contrasto iodio per via endovenosa, poiché la FDG-PET/MRI verrà eseguita 120 minuti dopo la stessa iniezione di FDG e sarà prioritaria per la somministrazione di mezzo di contrasto a base di gadolinio.

La FDG-PET/MRI sarà progettata secondo il protocollo di risonanza magnetica clinica standard, dedicato per ciascun tipo di tumore come descritto in dettaglio di seguito, con somministrazione preparatoria di 2 ml Buscopan 20 mg/ml e agente di contrasto a base di gadolinio Dotarem 279,3 mg/ml, 0,2 mg/kg di peso corporeo (massimo 20 ml). Se la funzionalità renale è compromessa (VFG <30 ml/min/1,73 m2), la dose può essere ridotta a 0,1 mg/kg, oppure l'esame può essere eseguito opzionalmente senza mezzo di contrasto. Il tempo totale dell'esame è stimato in circa 40 minuti.

Cancro cervicale: T2 pesato (T2W) (sagittale, assiale, obliquo coronale, obliquo assiale), T1 Dixon all (assiale), imaging pesato in diffusione (DWI) (b 0-800, assiale), opzionale Gd+ T1 Dixon (assiale) ).

Cancro endometriale: T2W (sagittale, assiale, assiale obliquo), T1Dixon tutto (assiale obliquo), DWI (b 0-800, assiale obliquo), Gd+T1 Dixon (assiale obliquo, sagittale obliquo).

Cancro ovarico: T2W (sagittale, assiale, coronale), T1 Dixon tutto (assiale), DWI (b 0-800, assiale), Gd+T1Dixon (assiale, sagittale).

La valutazione clinica avrà luogo a 3 mesi, 6 mesi, 1 anno e 5 anni dopo l'inizio del trattamento con raccolta di dati clinici sopravvivenza libera da progressione (PFS, definita come il tempo dall'inizio del trattamento alla progressione o morte correlata al cancro specifica) , sopravvivenza globale (OS, definita come il tempo dall'inizio del trattamento alla morte per qualsiasi causa), e modello e incidenza di eventuali effetti collaterali della radioterapia.

In FDG-PET/TC, la captazione patologica del tumore primario sospetto sarà classificata visivamente in 1 = captazione < background mediastinico, 2 = captazione > background mediastinico e < background epatico, 3 = captazione moderata > background epatico o 4 = captazione intensa > sfondo del fegato. Dagli esami PET/CT e PET/MRI, i parametri PET del tumore primario saranno anche quantificati in valore massimo di captazione standardizzata (SUVmax), valore medio di captazione standardizzata (SUVmean), volume tumorale funzionale (FTV) e glicolisi totale della lesione (TLG). Inoltre, i parametri categorici eterogeneità del tumore, sospette metastasi linfonodali radiologiche (presenti o meno, N1 o N0) saranno riportati per entrambi e metastasi a distanza (M1 o M0) saranno riportati per PET/TC. Saranno inoltre valutati i parametri TC e MRI volume, delineazione, aumento del contrasto e restrizione della diffusione, nonché l'eterogeneità del tumore. L'interpretazione di rFIGO sarà riportata sia per PET/MRI che per PET/TC.

Alla valutazione di 3 mesi, verranno valutati gli stessi parametri di imaging e verranno analizzate le differenze assolute nei parametri continui, nonché l'up-grading o il down-grading dei parametri categorici. I pazienti trattati con radioterapia o chemioterapia saranno classificati in responder, definiti come risposta metabolica completa o parziale, e non-responder, definiti come malattia metabolica stabile o malattia metabolica progressiva, secondo i criteri PERCIST (vedi Bibliografia). La fattibilità di FDG-PET/MRI per la guida alla pianificazione della dose di radioterapia sarà confrontata con la guida standard basata sull'imaging per quanto riguarda la delineazione del target del volume tumorale lordo (GTV) e la differenza prognostica tra il gruppo di primi soccorritori (qualsiasi risposta percettibile) in uno verrà valutata la valutazione MRI autonoma della settimana, rispetto ai non responsivi (malattia stabile o progressiva).

Nell'analisi istopatologica verranno registrati i fattori prognostici e, se del caso, le colorazioni immunoistochimiche per P53, Ki-67, ER, D240 e CD31, nonché l'analisi molecolare dell'instabilità dei microsatelliti (MSI), del gene di suscettibilità al cancro al seno (BRCA)-, e verranno eseguite mutazioni della polimerasi-epsilon (POLE) e possibili geni addizionali di interesse emergente.

Per le partecipanti allo studio con carcinoma dell'endometrio in attesa di intervento chirurgico con l'algoritmo del linfonodo sentinella, le caratteristiche di imaging dei linfonodi sospetti saranno descritte in termini di assorbimento patologico di FDG-PET quantificato visivamente secondo le quattro categorie precedentemente menzionate e i parametri PET SUVmax, SUVmean, FTV , TLG ed eterogeneità tumorale. Saranno inoltre valutati i parametri TC e MRI dimensione, forma, delineazione, aumento del contrasto, restrizione della diffusione ed eterogeneità del tumore. Il linfonodo con la più alta attività metabolica (SUVmax) sarà selezionato per ciascuna regione linfonodale interessata: regione iliaca esterna, iliaca interna, iliaca comune, otturatoria e sottorenale paraaortica. Inoltre, gli stessi parametri saranno analizzati per il tumore primario per valutarne il valore predittivo di metastasi linfonodali. Per quanto riguarda l'istopatologia in questo sottostudio, come punto di partenza verranno registrati i modelli morfologici rilevati su vetro colorato con ematossilina-eosina. Questi modelli guideranno quindi ulteriori analisi immunoistochimiche e molecolari per evidenziare i cambiamenti che si sono verificati nei linfonodi metastatici.

Per il set di dati sul cancro ovarico, i ricercatori svilupperanno un metodo di apprendimento automatico per il supporto decisionale diagnostico e la previsione prognostica. Il set di dati di modellazione sarà costituito dai vari dati MRI provenienti da diversi scanner e protocolli MRI, annotati con O-RADS (MRI), da pazienti con carcinoma ovarico della precedente parte retrospettiva dello studio PRODIGYN. Il set di dati corrispondente dei controlli sarà acquisito dalla coorte di pazienti con cancro non ovarico (cervicale ed endometriale) dallo studio retrospettivo sopra menzionato. Dopo la formazione, la convalida e il test, gli investigatori applicheranno il metodo di apprendimento automatico per la categorizzazione del rischio O-RADS (MRI) sul set di dati dello studio prospettico e confronteranno le prestazioni diagnostiche del metodo di apprendimento automatico con due radiologi, per area sotto la caratteristica operativa del ricevitore analisi della curva (AUC-ROC), con istopatologia della verità fondamentale. Le prestazioni predittive prognostiche saranno valutate utilizzando l'etichettatura delle lesioni O-RADS 4 e 5 come marcatori di esito prognostico sfavorevole, con verità di base PFS e OS.

Ipotesi (prospettiche):

1. I biomarcatori FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI possono predire PFS e OS nel carcinoma ovarico cervicale, endometriale ed epiteliale
2. Le metriche FDG-PET/TC e FDG-PET/MRI al follow-up della risposta terapeutica hanno un impatto prognostico maggiore rispetto al basale
3. La risposta precoce del tumore alla risonanza magnetica dopo la radioterapia prevede una prognosi migliore
4. I modelli di risposta precoce negli organi a rischio possono predire gravi eventi avversi
5. La delineazione del target di GTV nel cancro cervicale è significativamente diversa con FDG-PET/MRI rispetto alla MRI standard locale
6. Grado di concordanza, sensibilità, specificità e accuratezza di FDG-PET/TC e FDG-PET/MRI sono elevati per le metastasi linfonodali su base regionale e su base paziente nel carcinoma dell'endometrio
7. Le caratteristiche di imaging FDG-PET/TC e FDG-PET/MRI del tumore primario possono predire il tipo istologico aggressivo II, il fenotipo MSI e la presenza di metastasi linfonodali nel carcinoma dell'endometrio
8. FDG-PET/MRI può essere utilizzato per distinguere il carcinoma ovarico BRCA-mutato da quello non BRCA-mutato in base alle differenze nel modello di crescita e nell'attività metabolica
9. La risposta immunitaria istopatologica nei linfonodi sentinella può predire la prognosi e correlarsi con i biomarcatori FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI nel carcinoma dell'endometrio
10. C'è un valore aggiunto di FDG-PET/CT e FDG-PET/MRI all'algoritmo del linfonodo sentinella, per il rilevamento delle metastasi linfonodali para-aortiche nel cancro dell'endometrio
11. Il metodo di apprendimento automatico funziona in modo simile ai radiologi in O-RADS 1-4 ma è inferiore in O-RADS 5